Science | AI驱动药物研发新纪元！人工智能揭示数百种小分子与数千种人类蛋白结合活性的作用方式

对于大多数人类蛋白来说，目前还没有已知的小分子（所谓的 “配体”）能与它们发生化学结合。配体往往是药物开发的重要起点，这一知识空白严重阻碍了新型药物的开发。

如今，在一项新的研究中，来自奥地利科学院CeMM分子医学研究中心的研究人员与辉瑞公司合作，利用并扩大了测量数百种小分子与数千种人类蛋白结合活性的方法。

相关研究结果发表在2024年4月26日的Science期刊上，论文标题为“Large-scale chemoproteomics expedites ligand discovery and predicts ligand behavior in cells”。

这项大规模研究揭示了数以万计的配体-蛋白的相互作用，如今可以利用这些相互作用开发化学工具和药物。此外，在机器学习和人工智能的驱动下，它还能对小分子与活的人体细胞中的蛋白相互作用进行无偏见的预测。本研究中生成的所有数据和模型都免费提供给科学界。

大多数药物都是影响蛋白活性的小分子。如果对这些小分子有充分的了解，它们也是描述蛋白行为和进行基础生物学研究的宝贵工具。然而令人惊讶的是，迄今为止，80%以上人类蛋白缺乏有效小分子调控剂，这不仅阻碍了新型药物和治疗策略的开发，同样也阻碍了对健康和疾病的新的生物学认识。

为了弥补这一差距，本研究团队扩大并升级了实验平台，使得他们能够测量数百种具有不同化学结构的小分子如何与活细胞中所有表达的蛋白相互作用。这产生了一个包含数以万计配体与蛋白相互作用的丰富目录，如今可以对其进行进一步优化，使其成为进一步开发药物的起点。

在这项新的研究中，奥地利科学院CeMM分子医学研究中心首席科学家 Georg Winter 领导的一个研究团队通过开发细胞转运蛋白、细胞降解复合物的成分以及参与细胞信号传导的未被充分研究的蛋白的小分子结合剂，揭示了小分子与人体细胞的对话机制。此外，利用大型数据集开发的机器学习和人工智能模型，未来可以预测更多小分子如何与活人体细胞中表达蛋白的相互作用方式。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adk5864

Winter说，“我们正站在一个新时代的门槛上，人工智能正以前所未有的精度揭示小分子与人体细胞的对话机制。我们的数据库及预测模型，如同一张详尽的藏宝图，指向了药物发现的新大陆。”

为了最大限度地提高对科学界的潜在影响和实用性，所有数据和模型都通过网络应用程序免费提供。

辉瑞公司副总裁兼医药设计部主管 Patrick Verhoest 博士说，“这是工业界和学术界之间的一次杰出合作。我们很高兴能展示我们经过三年的密切合作和团队协作所取得的成果。这是一个伟大的项目。”

参考资料：

Fabian Offensperger et al. Large-scale chemoproteomics expedites ligand discovery and predicts ligand behavior in cells. Science, 2024, doi:10.1126/science.adk5864.

A shortcut for drug discovery: Novel method predicts on a large scale how small molecules interact with proteins
https://phys.org/news/2024-04-shortcut-drug-discovery-method-large.html