ZT：抑癌基因TP53的突变和药物

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在人的基因里面，TP53是非常重要的抑癌基因，在正常细胞中低表达，在恶性肿瘤中高表达。TP53基因翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。细胞的DNA受损时，P53蛋白阻止细胞停止于G1/S期，把损伤修复，如不能修复则促进细胞凋亡。

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1.为什么抑癌基因的靶向药物开发较难

影响肿瘤发生的基因分为两类：

一种是原癌基因，如EGFR、ALK、KRAS等，这些基因发生了激活突变，驱动了肿瘤的增殖，它们可以比作是汽车的油门，正常时候轻微踏上，结果突变的癌细胞是一直踏着，而且松不开了，因此使用相应的靶向药物去阻断，达到抗肿瘤的目的。一般原癌基因的突变是只在特点的点发生突变才能使得蛋白具有更强的活性，不是随便哪个位点或者那种形式突变都可以的，如EGFR的19del、L858R这些位点，只有这些位点的特点突变形式才能造成EGFR蛋白特定的构象改变，蛋白持续激活，所以针对这些特定的突变位点开发靶向药物稍微容易些。

第二种基因是抑癌基因，如TP53、BRAC1或BRAC2、PTEN、RB1和APC等，它们负责调控肿瘤细胞的增殖，就像是汽车的刹车一样。需要注意的是抑癌基因的突变是比较随机的，基因的任何位置、不管发生任何形式的突变，只要这个突变导致该基因失去功能，或者功能降低，都可能影响到肿瘤的发生。这就导致针对某个抑癌基因开发直接的靶向药物非常困难。比如一个提前终止导致的抑癌基因突变，已经没有了这个基因翻译的功能蛋白了，还能使用什么药物去阻断，现在更多的是在信号通路的上下游想办法，找相应的药物靶点。

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2.TP53基因的突变情况

TP53是一个抑癌基因，很多患者的基因检测报告发现有该基因的突变。该基因的错义突变、插入或缺失造成的失活突变非常常见。但是如上面所述，TP53的基因突变形式、突变的位点非常复杂，也非常多样性，不大可能完全一致，错义突变更多的降低TP53基因的功能，而无义突变则可能把TP53基因完整地废掉了。

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TP53基因可以在多个肿瘤类型里发生，不同肿瘤类型中TP53基因的突变频率不同，最高的是子宫癌肉瘤，肺腺癌居中也达到了60%多。TP53基因在约90%的小细胞肺癌（SCLC）和约50%的非小细胞肺癌（NSCLC）中发生改变。大部分（70%-80%）突变是错义点突变，绝大多数影响了DNA结合结构域（5-8号外显子），偶见纯合型缺失。肺癌中TP53突变与吸烟有关，与非吸烟的肺癌患者相比，常在吸烟的肺癌患者中发现由烟草致癌物质导致的G-T的颠换。当在突变或缺失的P53的肺癌细胞中重新表达野生型的P53时，肿瘤细胞走向凋亡，临床试验证实了P53基因治疗的抗肿瘤活性、可行性和安全性。

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3.针对TP53基因突变的药物

目前，美国FDA没有批准任何针对TP53的靶向药物，针对TP53突变的基因疗法、靶向肿瘤疫苗和抗癌药物正处于临床试验早期，这些药物包含APR-246（PRIMA-1 MET）、MK-1775、ALT-801、Kevetrin。也有研究携带TP53突变的癌细胞对Aurora A激酶抑制剂Alisertib敏感，该药用于治疗非小细胞肺癌的研究正处于临床II期研究当中。另外，研究表明TP53基因突变可能会影响放射治疗的效果。在肿瘤细胞里导入野生型的TP53基因，重建P53蛋白功能，有助于增加肿瘤对传统放射治疗、化疗的敏感性，这也比较好理解，传统治疗破坏DNA，但是DNA损伤的癌细胞会被P53蛋白阻断，进入凋亡程序，如果P53蛋白失活了，癌细胞就失去了一个检查点，或者这也可能是为何这么多肿瘤都存在TP53的突变，部分也是一种肿瘤在进化上的选择。针对TP53的药物作用机理主要有以下几种;

第一：突变P53蛋白功能再激活，如APR-246（PRIMA-1 MET）可以使突变型P53蛋白重新折叠为和野生型P53蛋白相同的构象，有效激活下游信号分子。另外PRIMA-1还可诱导HSP90的表达，HSP90和突变型的P53蛋白形成复合物，具有与野生型P53类似的转录激活功能。也有研究表明，PRIMA-1还可以增加肿瘤细胞对药物的敏感性。需要注意的是PRIMA-1主要是针对TP53基因的点突变，如果是截断突变就不适合这类药物。

第二：特异性阻断MDM2/MDM4与P53的相互作用，人体内的P53蛋白活性是被负调控的，MDM2/MDM4就是这样的负调控蛋白，也有药物研发的思路是开发针对MDM2/MDM4的抑制剂，将P53蛋白的功能给释放出来。临床研究表明Nutlins-3单独使用，或与化疗联用可有较好的临床效果。类似的药物还有MI-63、Kevetrin等。

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4.正常TP53基因进行基因治疗

大部分肿瘤里TP53基因失去了功能，不管是这个基因是点突变，还是失活突变。因此一个美好的、很容易想到的理想就是把正常的TP53基因导入肿瘤细胞，让肿瘤细胞重新表达一个正常的P53蛋白，这样可以促进细胞周期停滞，把那些携带大量变异的肿瘤细胞给阻滞在某个细胞周期，肿瘤细胞凋亡。不过需要着重注意的是导入TP53基因的载体不能是逆转录病毒，该类病毒只能感染分裂复制的细胞，且会整合入宿主基因组引起恶性转化。目前较为成熟的基因治疗载体是腺病毒载体，其不整合如宿主基因组，可感染分裂期和静止期细胞。

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5.诱发TP53基因突变的因素

假如TP53基因可比作人体的卫士，那么就一定多加注意不能让其突变，或者说减少刺激其突变的因素。这其实也就是一种防癌和预防。有研究表明，一些环境和饮食等会直接导致TP53基因的突变：

1、食物中的黄曲霉素B1，所以一定要注意不要使用发霉的食物，这些食物里可能都有黄曲霉素。

2、乙型肝炎病毒感染，这会导致肝细胞癌，其中也涉及到TP53的变化。

3、非黑色素瘤皮肤癌的TP53基因突变与太阳的紫外线接触有关。

4、吸烟可引起TP53突变，与肺癌的发生相关。