EGFR外显子突变2022丨二聚体结构频登顶刊，TP53、RNF43、Wnt等通路的交叉影响思路或可直接借鉴

科学

2022-10-16 23:10

Knowledge is power.

让科研和SCI论文成为临床工作的副产品。

（👆，仅限于医生和生物科研者）

关键词：EGFR外显子突变；基金；临床科研

导言：

为提高课题选题及国自然基金撰写质量，我们最近在持续就临床科研的热门靶点进行解析。

本次解读“EGFR外显子突变”相关的研究大数据分析。

（总结：EGFR基因、蛋白质结构域和外显子20插入

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35132224/）

1，论文质量和增速

到2022年10月17日，EGFR外显子突变研究领域已经发表了11,639篇PubMed收录的论文。2011年仅有488篇论文，2021年就达到了1,242篇，论文发表数量翻了2.5倍。
EGFR外显子突变研究论文中14.3%发表在9分以上期刊；并且最近几年的论文发表数量增速堪比火箭。

(EGFR外显子突变研究发表的期刊及时间分布）

2，美国国立卫生研究院基金资助

美国目前专门用于EGFR研究的课题达1,190项。

3，EGFR概述

*人类表皮生长因子受体 (EGFR)家族的四个成员：ErbB1（HER1)、ErbB2 (HER2)、ErbB3 (HER3) 和 ErbB4 (HER4)。EGF 家族的受体酪氨酸激酶结合配体后，激活若干信号级联，将细胞外信号转化特定的细胞反应。
*EGFR基因由28个外显子组成，存在于第七号染色体短臂7p21-14区，长度为192kbp；其中大多数突变发生于18-21外显子，突变的类型不同对EGFR酪氨酸激酶编码区产生临床疗效的影响也不同。ErbB 配体包括 EGF、TGF-a、AREG、EPG、BTC、HB-EGF、EPR 和 NRG1-4。
*EGFR外显子突变是多种癌症驱动事件，在非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤和基底样乳腺癌中的研究尤为深入。

（EGFR基因过表达与多种疾病相关，尤其是胶质母细胞瘤（GBM）的一个特别显著的特征，并在超过40%的GBM中出现。）

针对不同的突变类型，已成功研发了一些列药物（TKI），以吉非替尼、厄洛替尼为代表的药物对特定靶点突变的疗效尤为显著，但在一些突变体中（如T790M），肿瘤细胞已对TKI产生了耐药性。
为解决耐药性问题，新一代 TKI与EGFR基因座的靶向测序组合成为特定肿瘤（如非小细胞肺癌）治疗的新常规方案，是一些类型的实体肿瘤的有效解决途径之一。

EGFR外显子突变研究一直以来都是顶级期刊、基金资助、临床研究、药物研发上市的多重热点。

为了解目前在EGFR领域的研究进展，我们对最近1年发表的论文做了全面解读，以找到这方面的研究热点、最重要的研究论文等。

精选文献思路速览：

■ 综述介绍了实体肿瘤中EGFR外显子突变的主要分布、对当前分子靶向治疗和免疫治疗的相关反应，强调了目前正在研发的新疗法，讨论如何更有效地靶向由这些非经典突变驱动的肿瘤。
■ 综述介绍了第三代 EGFR 和 ALK 抑制剂的主要耐药机制以及临床上解决耐药性的方法，并讨论了新型第四代TKI等研究性联合治疗方案。
■ 脑胶质瘤中的EGFR二聚体结构改变
■ NSCLC患者中的4个EGFR突变亚型结构变化与药物治疗反应相关性的研究。
■ 伏美替尼、吉非替尼在NSCLC患者中的临床治疗效果对比研究
■ 体液诊断标记物的变化与帕尼单抗在大肠癌治疗中与耐药相关性的临床研究（虽然研究结果不理想，但也发表在了Nature Medicine上，思路很值得借鉴）。
■ 新辅助疗法中阿替利珠单抗治疗NSCLC患者的外周血中的先天免疫细胞谱变化。

■ 在临床患者样本中观察到引起耐药的突变片段后，进行体外细胞实验验证假说，细胞实验中使用了基因编辑技术。
■ 不同亚型的EGFR 外显子突变的NSCLC 患者在舒沃替尼治疗中的疗效观察。
■ 研究介绍了MAPK+WNT 通路的交叉互作对存在RNF43突变的大肠癌患者行抗BRAF/EGFR治疗的影响。
■ 临床回顾性研究: 在患者中收集了靶向二代测序数据，结合体细胞突变数据，分析了 TP53 突变状态、基因组特征和突变过程之间的关联。

检索数据库：Medline
检索工具：文献鸟/PubMed
检索时间：Octorber 17, 2022
检索及分析机构：Healsan Consulting LLC（美国恒祥咨询）; Stork（文献鸟）

一，EGFR外显子突变研究论文大数据分析

EGFR外显子突变

论文发表的时间和国家分布

全球已经在EGFR外显子突变领域发表了11,639篇Medline收录的文献；文献鸟则检索到8,582篇，对其中的8,490篇进行分析。
时间分布显示，可以看到针对EGFR外显子突变的研究论文数量，2018年有605篇，2021年为759篇。
国家分布可以看到，美国发表的文章数占31.9%，位列第一；
中国发表的研究论文数量为2,129篇，占25.1%，排在第二位；
日本、意大利和德国分列第三到五位。

（SCI论文的时间和国家分布）

学术机构排名

哈佛医学院、Dana-Farber癌症研究所、上海交通大学、中国医学科学院北京协和医学院、四川大学等在大学中发表的论文最多。
纪念斯隆凯特琳癌症中心、华西医院、上海胸科医院、美国国家癌症中心、三星医疗中心等是发表论文最多的医院。

（全球发表论文的机构排名）

研究热点基因和相关疾病

如下图所示，显示KRAS、MET、ALK、ERBB2(/HER2)、SRC 等。
肺癌、大肠癌、乳腺癌、前列腺癌和肾脏疾病等是EGFR外显子突变研究中最关注的疾病。

（EGFR外显子突变研究相关的基因和疾病）

哪些期刊喜欢EGFR外显子突变研究？

可以看到发表EGFR外显子突变相关研究最多的五个杂志是Lung Cancer (IF=6.1)、 J Thorac Oncol (IF=20.1) 、 Clin Cancer Res (IF=13.8)、 PLoS One (IF=3.8)、 J Biol Chem (IF=5.5)等。

（发表论文的杂志分布）

最有影响力学者及其关系网。

国际EGFR外显子突变研究论文中
最有影响力的学者。

（学术大咖及其关系网。）

学者影响力是基于
学者在该领域的论文影响因子总分。

其中西班牙Dexeus University Hospital的Rosell, Rafael；耶鲁大学医学院的Lemmon, Mark A；华南理工大学医学院的Wu, Yilong 等是EGFR外显子突变研究领域最为活跃的学者。

二，EGFR外显子突变研究领域
的经典论文

除了发表论文的数量和研究者论文影响力之外（数量+质量），单篇论文被引用次数是评价其学术影响力的重要指标。
所以我们通过大数据分析找到高引用论文，即领域内的经典论文。

高影响力的SCI论文为：

Friedlaender A, et al. EGFR and HER2 exon 20 insertions in solid tumours: from biology to treatment. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Jan;19(1):51-69. doi: 10.1038/s41571-021-00558-1. Epub 2021 Sep 24. Erratum in: Nat Rev Clin Oncol. 2021 Oct 5;: PMID: 34561632.（综述介绍了实体肿瘤中EGFR外显子突变的主要分布、对当前分子靶向治疗和免疫治疗的相关反应，强调了目前正在研发的新疗法，讨论如何更有效地靶向由这些非经典突变驱动的肿瘤。）
Elez E, Ros J, et al. RNF43 mutations predict response to anti-BRAF/EGFR combinatory therapies in BRAFV600E metastatic colorectal cancer. Nat Med. 2022 Sep 12. doi: 10.1038/s41591-022-01976-z. Epub ahead of print. PMID: 36097219.（研究介绍了MAPK+WNT 通路的交叉互作对存在RNF43突变的大肠癌患者行抗BRAF/EGFR治疗的影响。）
Shi Y, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2022 Jun 2:S2213-2600(22)00168-0. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00168-0. Epub ahead of print. PMID: 35662408.（伏美替尼、吉非替尼在NSCLC患者中的临床治疗效果对比研究）
Sartore-Bianchi A, et al. Circulating tumor DNA to guide rechallenge with panitumumab in metastatic colorectal cancer: the phase 2 CHRONOS trial. Nat Med. 2022 Aug;28(8):1612-1618. doi: 10.1038/s41591-022-01886-0. Epub 2022 Aug 1. PMID: 35915157; PMCID: PMC9386661.
Sidaway P. ctDNA guides anti-EGFR rechallenge. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Oct;19(10):615. doi: 10.1038/s41571-022-00681-7. PMID: 36008478.
（体液诊断标记物的变化与帕尼单抗在大肠癌治疗中与耐药相关性的临床研究，虽然研究结果不理想，但思路很值得借鉴。）

被引用次数最多的论文为：

Hu C, et al, Lemmon MA. Glioblastoma mutations alter EGFR dimer structure to prevent ligand bias. Nature. 2022 Feb;602(7897):518-522. doi: 10.1038/s41586-021-04393-3. Epub 2022 Feb 9. PMID: 35140400; PMCID: PMC8857055.（脑胶质瘤中的EGFR二聚体结构改变。）
Cooper AJ, et al. Third-generation EGFR and ALK inhibitors: mechanisms of resistance and management. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Aug;19(8):499-514. doi: 10.1038/s41571-022-00639-9. Epub 2022 May 9. Erratum in: Nat Rev Clin Oncol. 2022 Aug 15;: PMID: 35534623.（综述介绍了第三代 EGFR 和 ALK 抑制剂的主要耐药机制以及临床上解决耐药性的方法，并讨论了新型第四代TKI等研究性联合治疗方案。）
Chaft JE, et al. Neoadjuvant atezolizumab for resectable non-small cell lung cancer: an open-label, single-arm phase II trial. Nat Med. 2022 Sep 12. doi: 10.1038/s41591-022-01962-5. Epub ahead of print. PMID: 36097216.（新辅助疗法中阿替利珠单抗治疗NSCLC患者的外周血中的先天免疫细胞谱变化。）
Robichaux JP, et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature. 2021 Sep;597(7878):732-737. doi: 10.1038/s41586-021-03898-1. Epub 2021 Sep 15. PMID: 34526717; PMCID: PMC8481125.（NSCLC患者中的4个EGFR突变亚型与药物治疗反应相关性的研究）

三，如何开启自己的
EGFR外显子突变研究

看了前面内容，您已经深信不疑的是：EGFR外显子突变研究很值得做。尤其是研究生选题，可能这是一辈子课题的好起点。

问题是：如何开始呢？

最简单的方法：从模仿，到超越。

A，基础研究：

在研基金

如美国Dana-Farber Cancer Center的Johnson, Bruce E目前在研的4项课题。

其中获资助最高的项目为：

The Cellular Geography of Therapeutic Resistance in Cancer

发表的论文

如美国耶鲁大学的Lemmon, Mark A：
（二聚体的蛋白结构域研究）

(2022) Glioblastoma mutations alter EGFR dimer structure to prevent ligand bias. Nature
(2021) Structural basis for ligand reception by anaplastic lymphoma kinase. Nature
(2017) EGFR Ligands Differentially Stabilize Receptor Dimers to Specify Signaling Kinetics. Cell

B，转化医学：

在研基金

如美国Dana-Farber Cancer Center的Sequist, Lecia V目前在研的3项课题。

举例有：

Non-genomic resistance mechanisms in EGFR-mutant lung cancer

发表的论文

如美国Dana-Farber Cancer Institute的Jänne, Pasi A，基础研究和临床转化相结合：

(2022) Osimertinib plus selumetinib in EGFR-mutated, non-small cell lung cancer after progression on EGFR-TKIs: A Phase 1b, open-label, multicenter trial (TATTON Part B). Clin Cancer Res（奥希替尼+司美替尼的临床试验。）
(2022) Genomic and biological study of fusion genes as resistance mechanisms to EGFR inhibitors. Nat Commun（在临床患者样本中观察到引起耐药的突变片段后，进行体外细胞实验验证假说，细胞实验中使用了基因编辑技术。）
(2022) Sunvozertinib, a Selective EGFR Inhibitor for Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations. Cancer Discov（不同亚型的EGFR 外显子突变的NSCLC 患者在舒沃替尼治疗中的疗效观察。）
(2022) Concurrent TP53 Mutations Facilitate Resistance Evolution in EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma. J Thorac Oncol（临床回顾性研究: 在患者中收集了靶向二代测序数据，结合体细胞突变数据，分析了 TP53 突变状态、基因组特征和突变过程之间的关联。）

Hanson解读：

1）EGFR外显子突变研究，目前是医生科学家切入的好时机。一方面，EGFR外显子突变的机制已经比较清楚；另一方面，目前针对EGFR外显子突变在不同疾病中的干预效果研究还远远不够。
2）针对EGFR外显子突变研究，目前共发表了10,831篇Medline论文，且论文数量快速增长。有15.3%的研究发表在影响因子大于9分的期刊。

发文最多期刊是Lung Cancer (IF=6.1)、 J Thorac Oncol (IF=20.1) 、 Clin Cancer Res (IF=13.8)、 PLoS One (IF=3.8)、 J Biol Chem (IF=5.5)等。
3）EGFR外显子突变研究主要涉及实体肿瘤的治疗领域，肺癌、大肠癌、乳腺癌、前列腺癌和肾脏疾病等是EGFR外显子突变研究中最关注的疾病。

4）针对EGFR外显子突变研究最有影响力的论文，已经由机制探索、细胞和动物实验，转向临床转化和研发。

5）由于我们的专业知识所限，本大数据分析可能存在误差；且仅为学术交流用，不用于任何排名或者比较。也期待各位专家点评及提出改进意见。
6）更多临床科研靶点，在本公众号主页面下回复“靶点”查看；如回复“肿瘤科”或“外泌体”，获得对应研究领域推送资料。

编辑：Henry，微信号：Healsan。

作者简介：美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于医学生物大数据分析、临床科研设计和SCI论文深度润色；并提供上述服务，包括针对您课题的大数据分析。

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