巨头49亿美元收购踩雷，国内几家Biotech争夺全球First in class

7月21日，吉利德宣布，CD47单抗Magrolimab联合阿扎胞苷治疗高风险骨髓增生异常综合征（MDS）的三期ENHANCE研究因计划分析结果无效而终止。

Magrolimab丢失预期也不是第一次。2022年1月，由于研究人员报告的可疑意外严重不良反应在各研究组间存在明显的不平衡，FDA就部分暂停了吉利德Magrolimab+阿扎胞苷的联合研究。

在吉利德Magrolimab跨过CD47单抗安全性质疑的槛后，在三期临床却因疗效不足而终止临床，这无疑对于在研CD47抗体的赛道玩家泼了一把冷水。

不过，吉利德Magrolimab作为全球第一代CD47抗体，其受挫不禁让市场投资者更加期待迭代CD47抗体的未来。

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CD47，研发路上意想不到荆棘满地

巨噬细胞是一种广泛分布于全身血液、组织的免疫细胞，能够吞噬和杀灭胞内寄生虫、细菌、肿瘤细胞、以及自身衰老和异常的细胞，在人体免疫系统中发挥重要作用。

CD47是调节巨噬细胞吞噬功能的最有前景的靶点之一，由于CD47在于肿瘤细胞上高表达，能够向巨噬细胞传递“别吃我”信号（与巨噬细胞表面的SIRPα结合），并战胜肿瘤细胞上表达的“吃我”信号（如钙网织蛋白等），从而屏蔽巨噬细胞的吞噬功能。

因此，CD47抗体通过阻断CD47/SIRPα信号通路，就可以恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。

（图源：德石资本）

事实上，阻断CD47/SIRPα信号通路就能抑制肿瘤的愿望仅仅是理想状态下的美好愿望。

CD47同时主导红细胞在体内的清除和平衡，正常细胞表面（尤其是红细胞）CD47同样大量表达，CD47药物有可能在到达肿瘤细胞前就被红细胞消耗殆尽；一方面如果CD47抗体与红细胞表面的CD47大量结合，将引起红细胞凝集并导致红细胞裂解，另一方面抗体激活巨噬细胞吞噬红细胞，造成贫血或血小板减少等问题。

针对血液毒性问题，全球各路药企也展示了不同的应对方案。

第一种是以吉利德为代表的预激给药。

在CD47抗体治疗中，预激给药策略指最初给予患者一个较低的“预激”剂量，目的在于选择性地清除寿命接近尾声、在体内大量表达CD47的衰老红细胞（对年轻的、CD47表达少的红细胞影响较小，之后再给予常规大剂量的CD47单抗，此时全身的CD47已经大大减少，因此能够更精确地瞄准肿瘤细胞，避免一开始高剂量注射造成大范围血细胞损伤。

这种方法的不利因素在于几方面：1）对某些患者无效；2）确定预激给药剂量需要在有效性和安全性上找平衡；3）预激给药需要二次或者多次给药，可能降低了依从性。

第二种是结构改良。

目前全球常用的策略是降低CD47药物与红细胞的结合能力。大量临床数据表明：开发Fc端为IgG4型的CD47抗体能够比Fc端为IgG1型的CD47抗体，拥有对红细胞、血小板更小的影响。

（不同IgG抗体亚型在ADCC和CDC效应上的差异  图源：德石资本）

以天境生物的CD47来佐利单抗为例，其设计思路为在选择IgG4亚型抗体的同时，加入了降低CD47药物与红细胞结合能力的设计。利用独有的人源天然噬菌体技术，天境生物筛选出了可以结合在稀有表位上的CD47抗体，降低与红细胞的结合，解决血液毒性副作用的问题。

但这种方法的弊病在于：IgG1 Fc可向巨噬细胞传递较强的“吃我”信号，而IgG4 Fc则传递适中的信号，这将大幅削弱CD47单抗对于肿瘤细胞的杀伤能力。

除该方法之外，还有部分药企通过将CD47改成双抗来解决血液毒性问题，如信达生物开发了PD-1/CD47双抗，一方面用PD-1来锁定肿瘤细胞，另一方面利用CD47/SIRPα信号通路让巨噬细胞过来进行吞噬。

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高风险下的大机遇

目前，CD47靶点药物最核心的适应症是骨髓增生异常综合征（MDS）。

MDS是一组异质性的造血干细胞疾病，又被称为“白血病前期”，其特征是骨髓、红细胞和巨核细胞祖细胞的发育异常，导致骨髓不能正常生成血细胞，出现外周血全血细胞减少、骨髓细胞增生以及病态造血，约1/3的MDS患者可进展为急性髓系白血病（AML）。当前，MDS治疗方案仍比较有限，患者多因细胞减少症相关的并发症或AML而死亡。

目前，中国MDS年发病率约1.5人/10万人，每年新发患者数量约2万人。以目前常用的药物阿扎胞苷为例，国内药物市场至少在10亿以上量级。

流行病学显示，美国MDS新发1.5万例/年，死亡7000例/年，疾病具有迫切未满足临床需求。据推算，高危MDS预期市场规模为10-20亿美元。

最经典案例莫过于吉利德49亿美元收购FortySeven，FortySeven自2019年12月在ASH会议上公布CD47抗体的MDS和AML积极数据后，股价一路高歌，4个月内上涨超过5.6倍。

天境生物2020年初在美国上市，随后因为艾伯维与其达成CD47单抗总额近30亿美金的重磅交易，使得公司在短短不到两年的时间内股价上涨超过5倍。

可见，MNC巨头们充分看到了CD47抗体所蕴含的巨大价值。

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最具潜力的CD47抗体：康方生物的AK-117

梳理全球靶向CD47药物进度，可以发现吉利德、天境生物、康方生物走在最前列（信达生物CD47海外临床处于1/2期）。不过，吉利德先是在早年间遭遇了因血液毒性被FDA暂停临床，天境生物则是因为与艾伯维的合作生变而导致临床进度缓慢。康方生物的AK-117，则是完成了国内二期临床后，因疗效&安全性优异，目前正筹备全球临床大三期（管理层口径CDE与FDA沟通顺利）。

在国内，信达生物、天境生物的CD47走在前列，均处于临床三期。

但从目前看来，康方生物的AK-117是第一梯队中最有潜力成药的分子之一。

AK-117最突出的特点在于其安全性，已有的临床前数据表明：其不会引起血小板毒性和红细胞聚集，对食蟹猴贫血的发生影响很小；临床一期数据表明：15例实体瘤患者中未观察到与注输相关的不良反应和严重不良反应。

信达的IBI188的一期临床数据显示：20例受试者中，其贫血发生率在15%，出现3例3/4级不良反应事件。

另外，从几大CD47单抗的临床一期数据可以看到，天境生物、康方生物的分子安全性较信达、吉利德更优；如果从剂量爬坡角度考虑，AK-117剂量爬坡区间上限在45mg，高于天境生物的来佐利单抗，可以初步判断是疗效和安全性平衡做的最佳的分子。

市场投资者的的目光可能被康方生物的两大双抗所吸引，CD47以优秀的设计渐渐从群狼中脱围而出，成为潜在“FIC 或BIC”产品，彰显康方生物在双抗以外领域的预期差。

今年7月，康方生物申报了AK132注射液（CLDN18.2/CD47）的IND，这也是公司利用CD47靶点瞄准胰腺癌的重要布局；CLDN18.2、CD47均于胰腺癌的高表达，同时90%胰腺癌中高表达的KRAS信号与CD47紧密相关。

康方生物或许能从对CD47靶点的理解积累，在双抗及更新型的药物形式获得不一样的优势。

结语：尽管CD47靶点领域目前遭遇了层层挫折，但在药物研发行业往往风险与收益成正相关，最终顺利摘桃子的药企所获得的市值加成，一定难以想象的。