诺华不买ADC的底气

2024-02-03 00:02

从2018年到2023年，诺华逐渐成为一家纯粹的创新药公司：退出消费健康以及医疗器械领域，拆分爱尔康，出售罗氏股权，转让部分眼科产品商业化权益至博士伦，以及去年10月拆分仿制药业务山德士。

近日诺华交出分拆山德士后的第一份成绩单：2023年全年营收454.40亿美元，同比增长10%；净利润85.72亿美元，同比上涨62%。

作为常年全球市值Top 10的药企，诺华至今没有百亿美元大单品。但是诺华在CGT、小核酸药物，以及核药上的投入与产出都可被视作赛道引领者。

此前，诺华称其重点布局靶向蛋白降解、细胞疗法、基因疗法、放射疗法和xRNA技术平台。在疾病领域上，诺华最新公布的重心为：心血管-肾脏-代谢、免疫、神经科学和肿瘤。在2022至2023两年的收购或引进事件上可以明显看出诺华的布局。近期最受关注的重磅新闻包括全资收购了信瑞诺医药以获得IgA肾病资产，以及打包购入的舶望siRNA心血管资产等。

来自：诺华Investor Presentation

值得注意的是，尽管诺华同样因为面临专利悬崖问题而开始全球扫货，但在ADC收购狂潮之下，诺华CEO在今年1月的JPM大会上明确表示了公司并没有意愿收购ADC资产。

诺华CEO Narasimhan称：“我们在ADC研究方面有着悠久的历史，但我们并没有取得成功……需要明确的是，我们重点战略的一部分是寻找我们认为可以建立长期可持续领导力的领域，我们正在投资放射性配体疗法。”

“我们相信当找到正确的靶标时，放射性配体疗法的治疗指数将提供相当宽的窗口来获得治疗效果，而不会出现一些安全问题。”

ADC的安全问题十分复杂，许多ADC技术平台都在致力于解决降低毒性的同时提高疗效。不同的ADC毒性特征有所不同。例如DS-8201的肺毒性发生率较高，近期第一三共的TROP2 ADC Dato-DXd的临床3期非小细胞肺癌临床试验报告了7例间质性肺病死亡。诺华认为在放射性配体疗法中可以避免这种情况，且表示随着诺华的放射性配体疗法供应不受到限制，“放射性配体疗法是一个更好的选择，可以将公司资本更加集中，而不是过度寻找ADC资产。”

从诺华2023年财报看，诺华的确有不买ADC的底气。2023年，诺华销售额增长最快的药品包括：60.35亿美元的Entresto（沙库巴曲缬沙坦钠，治疗心衰，+31%），21.71亿美元的Kesimpta（奥法妥木单抗，治疗成人复发型多发性硬化，+99%），20.80亿美元的Kisqali（瑞波西利，治疗HR阳性、HER2阴性乳腺癌，+75%），Pluvicto（核药Lu177，9.8亿美元，治疗前列腺癌，+261%），3.55亿美元的Leqvio（英克司兰，首款靶向PCSK9的siRNA降血脂新药，+217%）以及4.13亿美元的Scemblix（首款stamp变构抑制剂，治疗慢性髓性白血病，+179%）。

数据来源：诺华2023年财报，动脉网整理

10亿美元核药Pluvicto，

只是一个开始

诺华的新晋明星药物Pluvicto是全球首款靶向PSMA的放射性配体疗法，于2022年3月23日被FDA批准上市，用于治疗PSMA阳性转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。短短一年后，Pluvicto销售额就来到9.8亿美元，即将成为“重磅炸弹”，为CEO Narasimhan“不购入ADC资产”的战略再添后盾。

Pluvicto由将靶向化合物与治疗性放射性粒子核素Lu-177相结合组成，结构类似于ADC药物。mCRPC领域一直缺乏治疗手段，由于具有较低的肿瘤突变负荷以及冷肿瘤属性等诸多原因导致免疫疗法无效， K药等PD-1抑制剂一直未能攻克mCRPC。

此前的3期VISION临床试验中，针对mCRPC患者使用Pluvicto+标准疗法的中位总生存期为15.3个月，而对照组为11.3个月，中位总生存期延长4个月。

虽然获益有限，但Pluvicto仍然因未满足需求巨大而得到积极的市场反响。礼来在去年14亿美元溢价购入的核药Biotech公司Point Pharma，其核心管线PNT2002也是围绕mCRPC适应症，可见这一领域的潜力。

2023年10月，诺华公布了Pluvicto的另一项3期积极数据：PSMAfore试验达到了无影像学进展生存期（rPFS）主要终点，HR为0.411，与对照组相比，Pluvicto组的中位rPFS增加了一倍以上，达到12个月。诺华将继续收集PSMAfore的OS数据，预计于2024提交新的上市申请，这有望推动Pluvicto向一线治疗进发。

10亿美元只是这款核药的一个开始。Pluvicto去年受到供应限制，影响了产品放量。今年1月，诺华官宣了其位于印第安纳波利斯的放射性药物新生产基地获得FDA批准，可生产商业化用途的Pluvicto。印第安纳波利斯生产基地是诺华在美国获批的第二个RLT生产基地，该基地可使RLT的产能在2024年及以后增至每年25万剂。去年12月，诺华在中国的RLT生产基地在浙江海盐落户，预计将在2026年底投产，以供应中国患者。

诺华还将继续扩张其治疗中心网络，从目前的约300家机构扩大到约500家，以达到30亿美元的Pluvicto峰值销售额预期。

诺华CEO Narasimhan还指出，诺华正在开发其他锕基化合物，这可能为该公司带来前列腺癌领域的下一波药物。此外，诺华还拥有以FAP、GRPR和整合素为靶点的临床候选药物，以期超越Lutathera治疗的胃肠胰神经内分泌肿瘤和Pluvicto治疗的前列腺癌，进入乳腺癌、结肠癌、肺癌和胰腺癌等更广泛的治疗领域。

Leqvio暴涨217%，

向小核酸一哥迈进

心血管领域在2023年为诺华带来63.91亿美元收入，同比增长36%。诺华在心血管领域只有两款上市药品，一款是其当家的Entresto，另一款就是靶向PCSK9的首款siRNA降血脂新药Leqvio。

诺华在2022年1月将Leqvio推向美国市场，当年Leqvio业绩为1.12亿美元，2023年销售3.55亿美元，同比大增217%。目前Leqvio已在94个国家获得批准，得益于此Leqvio进一步渗透市场。2023第四季度，全球有3500家机构订购该产品，相比第三季度增长13%。

PCSK9抑制剂能够显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，Leqvio的主要竞品是安进的全球首款获批PCSK9药物Repatha。Repatha在2021年销售11.17亿美元成为重磅炸弹，2022年增长至12.96亿美元，独占超约70%的市场份额，2023上半年持续大卖8亿美元。

而Leqvio作为siRNA疗法，最大优势之一是半年一次的给药间隔，对比之下Repatha的给药频率为每两周或每月。更好的依从性为Leqvio赢得了积极的市场反馈，据诺华估计Leqvio未来放量速度可参考Entresto，Evaluate Pharma预计Leqvio的销售额峰值将达到30亿美元。

近两年，诺华在小核酸领域的步伐更加坚定。2022年1月，诺华与小核酸巨头Alnylam达成合作，将利用Alnylam专有的siRNA技术，开发一种旨在恢复终末期肝病患者功能性肝细胞再生的创新疗法；去年7月诺华以最高10亿美元的价格宣布收购DTx Pharma，获得其专有的Falcon平台开发用于神经科学适应症的siRNA疗法；之后在8月，诺华与ASO核酸药物先驱Ionis二次合作，将降血脂ASO药物Pelacarsen收入囊中；今年1月，又以40亿美元总额买入舶望制药的多条心血管小核酸管线。

诺华的架势，是要在小核酸大潮真正到来之前占据“一哥”位置。已上市小核酸药物中，Sarepta和Ionis瓜分了ASO产品市场，Alnylam占据着siRNA市场。但随着更多MNC进入，小核酸领域由这三家Biotech把持的局面正在消解。仅2023年下半年，就有三款MNC的小核酸产品获批：阿斯利康/Ionis的ASO疗法Eplontersen、诺和诺德的RNAi疗法Nedosiran、安斯泰来用于治疗地理萎缩的核酸适配体药物Izervay。

但目前来看，小核酸药物主要适应症还是集中在罕见病领域，截至2023年上半年销售额最高小核酸药物为8亿美元的Spinraza，适应症为脊髓性肌萎缩症。诺华的Leqvio将把小核酸药物带入新的时代：真正进入常见病领域，达到20亿美元甚至30亿美元以上的销售额，成为与抗体、小分子等竞争抗衡的新主流疗法。

更多元增长的未来五年

来自：诺华Investor Presentation

展望2024年至2028年，诺华版图在心血管-肾脏-代谢和自免的扩张尤其明显。2023年底，iptacopan用于治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 作为首个口服单一疗法上市，自此肾病将成为诺华的重要商业化领域。

iptacopan目前还处于其他许多补体介导疾病（CMD）的关键研究阶段，包括C3肾小球病（C3G）、IgA肾病（IgAN）、狼疮性肾炎（LN）和冷凝集素病（CAD）等。

诺华在年报中列出的十项积极临床3期结果读出中，有四项和肾病有关。包括ETA拮抗剂atrasentan治疗IgA肾病的3期ALIGN研究已达到了主要疗效终点。基于该结果，诺华计划在2024年递交上市申请。

还有中国市场。2023年，诺华中国区业绩为33亿美元，增长17%，在年报中诺华也特别强调了中国是公司重点发展的地区。

诺华在中国开辟了自免药物的“以价换量”。2023年司库奇尤单抗再次降价为870元，约50万国内患者选择司库奇尤单抗作为治疗方案，实现了几乎100%地级市、院内以及DTP药房可及；2023年奥马珠单抗成功续约医保目录的同时，其升级的预充剂型也成功进入医保，在中国已经惠及18万患者。对药企来说，需长期甚至终身用药的自免产品获得医保支付共付，是在以收入为指标的金字塔人群中向下打开新用户市场，且越是向下，人群的横断面越大。

另外，Leqvio去年6月在国内获批（乐可为^®），成为中国境内首款siRNA药物，已在自费市场实现了早期稳健增长。

或许随着市场变化，诺华在ADC资产上的战略会有所调整，但在当下，诺华的确是最有资格不做ADC交易的MNC之一。