与“三千烦恼丝”相关的烦恼不少,但斑秃一定是其中最“秃”如其来的一种。
斑秃,俗称“鬼剃头”,在中国大约有400万患者受到这种疾病困扰。“拍照才发现少了(一片头发),也不知道什么时候没的”、“一觉醒来秃了一块儿”,社交平台上患者们如此讲述自己的斑秃经历。面对突然的局部“头秃”,不少患者感到自卑、羞于出门,甚至恐惧人际交往。“头上从来没有完整过,旧的长出来新的又掉了,感觉每一寸头皮都曾经斑秃过。最近眉毛掉了。”“很多看斑秃的病人一看到医生就哭了”,在今年7月的一场学术交流会议中,复旦大学附属华山医院皮肤科医生吴文育结合临床经验介绍,近年来因斑秃就诊的患者数量增多,“如果患者是小孩,家长没有一个不焦虑的”。根据相关指南,传统上用于斑秃治疗的主要药物包括:米诺地尔、糖皮质激素、环孢素等免疫抑制剂,等等。但近年来,基于斑秃“自身免疫性疾病”的特性,JAK抑制剂作为疗效更佳的创新药,越来越多地用于斑秃治疗。7月25日,印度第一大制药公司太阳药业(Sun Pharmaceutical)宣布,FDA批准其口服创新药LEQSELVI™ (deuruxolitinib)上市,用于治疗成人重度斑秃。这是FDA批准的第三款用于治疗斑秃的JAK抑制剂。此前的两款分别为礼来和Incyte公司联合开发的巴瑞替尼(baricitinib)、辉瑞开发的利特昔替尼(Litfulo),二者分别于2022年、2023年获FDA批准,并于2023年在中国上市。这三种JAK抑制剂的疗效与费用如何?使用JAK抑制剂后,消失的头发多久能够重回?在斑秃治疗这一蓝海,有哪些中国企业正在布局?
关于斑秃具体的发病机理,目前医学上并不十分明确,但通常认为这是一种毛囊特异性自身免疫性疾病——在某些情况下,免疫系统会错误地将毛囊组织视为外来威胁,对之发起攻击,导致毛囊受损、毛发脱落。焦虑、压力、突发事件引起的精神应激,是斑秃的重要诱因之一。一位患者自述,斑秃的反复均发生在一些“至暗时刻”:读书压力大时、感情不顺利时。最近的一次,她因为工作压力大而整宿整宿睡不着,某天在理发店洗头时被告知“有块头皮没头发了”,当下“一个激灵,怎么又秃了?”在众多治疗斑秃的疗法中,JAK抑制剂可谓是当下的“新希望”。作为一种非受体酪氨酸激酶,JAK(Janus kinases)家族有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四种亚型,是JAK-STAT信号通路的重要组成部分,后者在免疫反应、炎症反应、脂细胞合成等重要生理病理过程中发挥重要作用。因此,通过抑制JAK活性、调节前述通路,JAK抑制剂能够在包括斑秃、骨髓纤维化、风湿性关节炎、银屑病等在内的多种相关疾病治疗中发挥作用。据前述三家JAK抑制剂开发药企官方信息,三者选取的临床试验对象均为头皮脱发面积大于50%的重度斑秃患者。仅就试验结果的横向对比来看,三种药物的表现略有差异,但浮动不大。印度太阳药业介绍,deuruxolitinib获批基于的三期临床试验前后纳入了1220例斑秃患者。这些患者的头发至少脱落了50%,且患病时间超过6个月。研究结果显示,用药到第24周时,30%的患者头皮毛发覆盖率恢复到了80%以上,25%的患者头皮覆盖率恢复到了90%以上。这一临床实验数据与礼来开发的新药相仿,在临床研究第36周,接受4mg/天巴瑞替尼治疗的患者中有32-35%的患者实现了超过80%的头皮毛发覆盖,24-26%的患者实现了超过90%的头皮毛发覆盖。而辉瑞官方信息则显示,临床研究中,在第24周,接受利特昔替尼治疗的患者中有23%头皮毛发覆盖率达到80%及以上,在第48周,这一比例增加到43%。与另外两种药物相比,利特昔替尼的优势主要在于其适用范围:它适用于12岁及以上人群,是唯一获批用于治疗青少年重度斑秃的JAK抑制剂。不过,具体到临床中,秀发重回所需的时间、程度会因人而异。前述学术交流会议中,在承认JAK抑制剂“里程碑”地位的同时,吴文育也指出,就临床效果而言,JAK抑制剂表现出很大异质性:“有些人效果很好,有些人效果一般”,说明“对于斑秃的发病机制,还有待进一步探明”;纽约大学医学院Jerry Shapiro教授亦指出,斑秃患者对JAK抑制剂的治疗应答轨迹存在个体化差异,晚期应答者可能需要10到11个月才能看到治疗效果。
流行病学研究显示:在中国,斑秃的患病率达0.27%,患者人数大约400万。国外研究显示人群终生患病率约2%。斑秃可能发生于任何年龄阶段,多见于中青年,且发病无性别差异。大约半数患者反复发作,少数病情严重者脱发可能累及整个头皮,甚至祸及睫毛、眉毛等身体其他部位毛发。新药的引进为400万斑秃患者提供了新的选择。但药物是否真正可及,最终还是落实到药价是否能够为普通患者所负担。36氪观察到,电商平台上,巴瑞替尼和利特希替尼的单盒售价分别在1000元、3000元上下。按照礼来和辉瑞的官方推荐用量计,单盒可支撑的时间大约为1个月。结合前述专家观点,见效之前,一位“晚期应答者”需要支出的年度花费约在12000元上下或36000元上下,药价虽难与一些动辄几十万的“天价药”比肩,但费用依然不菲。有患者在用药4个月之后表示:“头发长回来不少,就是怪贵的。”随着国内药企在这一领域研发的推进,这类药物的价钱有望降低——药物临床试验登记与信息公示平台显示,泽璟制药、科伦博泰生物等公司都已有所动作。据泽璟制药6月12日官方信息,盐酸吉卡昔替尼片用于治疗重症斑秃的III期临床主试验已达到主要疗效终点,结果显示吉卡昔替尼片用药组显著优于安慰剂组,达到统计显著性。后续泽璟制药将加快推进推进该药物的上市进程。与此同时,科伦博泰生物开发的KL130008胶囊II期临床试验,也在推进中。创新药之外,一批仿制药也已有所进展。2023年10月,南京力博维研发的巴瑞替尼仿制药就已获批上市,拿下该药首仿。而据国家药品监督管理局药品评审中心信息,杭州民生药业、南京海纳制药、江苏万邦生化医药的巴瑞替尼片上市申请也已在审理中。不过,考虑到原研化合物专利的存在,仿制药的销售还需等待。据悉,巴瑞替尼的专利将于2029年到期。届时若市场创新药、仿制药迎来井喷,用于治疗斑秃的JAK抑制剂价钱或将迎来降低,为患者提供更高性价比的选择。关心钱包和秀发的同时,药物安全性也值得留意。在承认头痛等轻度不良反应的同时,前述三款JAK抑制剂均针对可能引起的严重感染、恶性肿瘤、心血管不良事件、血栓形成等严重副作用做了提示。不过,这些安全事件发生的概率较低,例如,礼来官方信息显示“接受巴瑞替尼的患者中已报告深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)事件”,但二者均是“偶见(≥0.1% 且 <1%)的药物不良反应”。
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