这种物质能让肿瘤细胞不断变黑，却有可能成为治疗黑色素瘤的良药

在最近发表于《自然·纳米技术》（Nature Nanotechnology）的研究中，给陈杨冲击很大的一个实验是，当她把新合成的纳米材料加到黑色素瘤细胞里培养72小时后，肿瘤细胞变得非常非常黑。这一幕令人印象深刻，陈杨说，“我没有想到它会变得这么黑。”

陈杨是同济大学生命科学与技术学院助理教授，也是这项研究的共同第一作者。这不是她第一次看见类似现象。几年前，陈杨在两种培养基——DMEM和RPMI 1640培养基，它们是常用于培养黑色素瘤细胞的培养基——里养黑色素瘤细胞时，发现DMEM培养基里的肿瘤细胞没有RPMI 1640里的长得快，而且细胞要更黑。“我们当时在想，”陈杨回忆道，这些现象是不是说明，“合成的黑色素越多，黑色素瘤细胞长得越慢；合成的黑色素越少，它就长得越快？”

黑色素细胞，顾名思义，是能够合成及分泌黑色素的细胞。黑色素瘤细胞是黑色素细胞生长失控导致的肿瘤细胞。在临床上，黑色素瘤细胞的颜色比黑色素细胞要黑。因而，此前许多人认为，黑色素瘤细胞里的黑色素合成路径是激活的状态。但陈杨与同事通过查找数据库发现，黑色素瘤越是发展到晚期，黑色素合成的通路就越不活跃。也就是说，该通路在黑色素瘤细胞里受到抑制，而不是激活。

陈杨说，科学家于2011年前后提出了代谢重编程的概念，认为相比于正常细胞，肿瘤细胞的物质代谢、能量代谢等许多代谢通路都会发生变化，以便满足它们疯狂生长的物质与能量需求。因此，其中一部分代谢通路上调（被激活），另一部分则下调（受抑制）。例如，对于黑色素瘤细胞来说，糖酵解的代谢通路被过度激活，而黑色素合成的代谢通路则受到抑制。（不同于正常细胞，肿瘤细胞无论是在有氧还是无氧的环境下，都是通过糖酵解的方式为自身供能。）

目前，大多数肿瘤疗法都专注于抑制过度激活的代谢通路，很少有人想到重新激活受抑制的通路。然而，在看到不同培养环境下的黑色素瘤生长情况后，陈杨开始思考，重新激活那些往往被忽略的受抑制的代谢通路，会得到什么效果？

陈杨说，她很幸运在实验初期就发现了黑色素瘤细胞中受抑制的代谢通路。接着，她要考虑的是如何激活这条通路。科学家最常用的方法是筛选关键酶的激活剂，但陈杨与同事没有找到特异性很强的激活剂，其次他们在培养黑色素瘤细胞时，发现营养物质对细胞代谢的影响很大，尤其是一些合成代谢的底物。比如，DMEM与RPMI 1640培养基里均含有黑色素合成的底物——酪氨酸，且前者的酪氨酸含量是后者的3倍。但由于酪氨酸的水溶性较差，补充游离酪氨酸的生物利用度较低，因此陈杨将精力集中在基于酪氨酸的纳米材料设计上。

为提高纳米药物的安全性，研究人员将目光锁定在可被机体代谢的有机分子上，并让它们与酪氨酸构成一种两亲性三嵌段共聚物，而后自组装形成纳米胶束，其中分子两端分别为油酸与甘露糖，中间是酪氨酸四肽。相较于游离的酪氨酸，精心设计的纳米材料能够高效靶向黑色素瘤细胞。

陈杨表示，他们制成的纳米胶束会在进入肿瘤细胞后打开肽链，然后释放出一个个酪氨酸。而胞内过量的酪氨酸可以显著促进黑色素的合成。因此，这些黑色素瘤细胞会看上去变得更黑。同时，小鼠与人源黑色素瘤细胞实验显示，肿瘤细胞增殖均得到了明显抑制。

研究人员还利用小鼠做了动物实验。经过许久摸索，陈杨才确定了适宜的体内给药剂量与频次。通过静脉给药，他们发现基于酪氨酸的纳米胶束能够有效抑制小鼠黑色素瘤的生长，并提高其存活率。如果把这种新方法与治疗癌症常用的光热疗法相结合，即在纳米胶束与近红外光的共同作用下，小鼠黑色素瘤在治疗第6天得到根除，且在观察的49天内无复发。

重要的是，研究人员指出，重新激活黑色素合成，会抑制糖酵解关键酶的活性，从而干扰肿瘤细胞代谢并抑制其增殖。可以说，这种新策略的关键靶点是糖酵解关键酶。但陈杨坦白道，这正是她个人对这项工作不满意的地方。“虽然我们激活了代谢，但最终杀死肿瘤的途径仍回到了糖酵解这种过度激活的代谢。”陈杨说，她更想找到新的机制，如激活代谢后对某些关键转录因子的直接调控作用。

不过，陈杨仍然相信，这种代谢重激活的策略是一种很好的治疗肿瘤的新方向。目前，他们正计划将这类纳米生物材料加到防晒霜里，以实现抑制黑色素瘤的效果。另外，陈杨也在探索这种策略在其他肿瘤上的作用。她期待，“能有更多的人关注到这一研究方向。”

本文选自《环球科学》8月刊“前沿”栏目。

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