老法新用：用恢复期血浆治疗COVID-19

 

随着冠状病毒病-19（COVID-19）全球感染及死亡人数继续增加，绝望常常会驱使医生去尝试证据很少或没有证据支持的治疗方法（病人也会病急乱投医）。其中最令人兴奋的也许是恢复期血浆（convalescent plasma）， 这种疗法已有一个多世纪之久，可以说已经过时了。某中传染病刚爆发时大家有兴趣用，但是当有效的治疗方法和疫苗出来后，这种疗法就退后了。

 

已从传染病中恢复过来的健康人的血浆富含抗体，可使接受者的免疫系统全面运转。

 

麻醉医师Elliott Bennett-Guerrero在4月中旬表示：“为了满足这种需求的迫切性，今天我们医院可能至少有300名[COVID-19]患者，其中超过1/3的患者已插管。”他是纽约石溪医院刚刚启动的康复期血浆试验的主要研究人员，该试验计划招募多达500名住院的COVID-19患者，其中三分之一可能会被插管。 Bennett-Guerrero解释说：“我们正以迅雷不及掩耳的速度提高生产和收集恢复性血浆的方法。”

 

3月27日在线发布了第一份针对COVID-19的康复血浆血浆报告，这是JAMA在中国有关5位重症患者的初步报告。武汉的另外两份报告（一份于4月6日发表，另一份于4月15日发表）描述了注入恢复期血浆的16例重症COVID-19患者。所有3篇文章都说这种疗法似乎可以挽救生命。作者呼吁进行随机对照试验以证实他们的发现。

 

1. 随机对照试验:

 

如果没有随机对照试验，研究人员将无法确定患者是否因实验疗法而康复。实际上，关于使用恢复血浆治疗传染病的所有知识都来自于每位患者均接受治疗的研究。

 

Bennett-Guerrero在一次采访中承认：“我们不知道这是否安全有效。” “我们希望如此，因为我们迫切希望为患者提供帮助。”

 

他的研究确实包括一个对照组，但80％的参与者将接受积极治疗（有抗体的血浆）-比大多数随机对照试验（无抗体的血浆）所占的比例更高。

 

Bennett-Guerrero说：“我们认为我们正在尽最大的努力，最大可能增加受益的人数。”其余的参与者将接受未感染严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）的人捐赠的血浆，这些人因此缺乏针对病毒的抗体。

 

弗吉尼亚州Inova Fairfax医院的肺病学家布朗（A. Whitney Brown）医师以及她的共同研究者Inova献血者服务部主任Grace Banez-Sese医师一直在考虑是否应该在重病患者刚刚开展的恢复期血浆试验中加上一个对照组。

 

布朗在一次采访中说：“我认为这是每个人都在努力的事情。” “从历史上看，这就是我们恢复血浆的问题。如果您没有治疗，没有疫苗，则使用恢复期血浆。您只想为尽可能多的人提供帮助，而不是拒绝这些需要的人。”

 

她和Banez-Sese希望招募200或更多的患者参加他们的研究。布朗说，他们考虑包括一个对照组，就像石溪一样，该对照组将接受不含SARS-CoV-2抗体的血浆。 “出于道德伦理考虑，我们认为COVID-19可能会导致凝血增加。”布朗指出，血浆富含凝血因子，通常用于逆转出血问题，因此从理论上讲，它可能会增加COVID-19患者的凝血风险，而无任何益处。 （Bennett-Guerrero指出，在某些情况下，血浆又会促进抗凝作用。）

 

她补充说：“我希望有一个对照组。我很想严格证明“恢复期血浆有效。布朗又说，但她和巴尼兹-塞斯（Banez-Sese）会将不用对照组，会将试验参与者与以前已发表未使用恢复血浆治疗的COVID-19患者的病例报告进行比较。

 

美国国家变态反应与传染病研究所（NIAID）临床主任莱恩（H. Clifford Lane）医师表示，由于缺乏随机对照试验，“我所知的数据无法清楚地证明[恢复血浆]对传染病的价值” 。

 

在2019年，莱恩（Lane）合作发表了为数不多的康复期血浆随机试验之一。他和他的合作者将140名患流感的儿童和成人随机分为具有高水平抗流感抗体的恢复期血浆或标准血浆。这项双盲研究得出的结论是，抗流感恢复期血浆与标准血浆相比无明显效果。

 

Lane说，NIAID将不会进行COVID-19患者的类似试验。

 

他说：“我更支持医生-做无伤害（physician-do-no-harm）。” “经过严格的研究后，许多理论上很有前途的东西都会得不到证实。”

 

但是，莱恩说，他理解为什么这种治疗方法引起了众多医生，科学家，患者及其家人的关注。

 

他说：“就寻找有效的COVID-19治疗方法而言，目前所发生的一切都是出于恐惧和对患者做点事情的强烈愿望。”

 

2. 寻求答案

 

美国食品药品监督管理局（FDA）于3月24日首次宣布，并于4月3日和4月13日发布更多详细信息，它将通过3条监管途径促进使用恢复性血浆来治疗COVID-19。目前，它们是获得治疗用康复期血浆的唯一途径。

 

FDA警告说：“尽管有希望，但是恢复期血浆尚未显示出对COVID-19有效。” “因此重要的是，在对COVID-19的患者常规使用恢复血浆之前，需要通过临床试验来确定这样做的安全性和有效性。”

 

管理恢复期血浆的一种方法是按照Bennett-Guerrero和Brown的选择在传统的研究性新药（investigational new drug，IND）调节途径下进行临床试验。另一个是扩大使用范围，也称为“同情使用（compassionate use）”，这使得患有严重或威胁生命的疾病的患者在没有其他替代治疗方法的情况下，可以在临床试验之外获得研究性医疗产品。如果此类患者无法通过临床试验或扩大用途的协议获得恢复期血浆，则其医生可以要求单个患者紧急研究新药申请（emergency Investigational New Drug Application ，eIND）。休斯敦卫理公会医院（Methodist Hospital ）报告说，3月28日，它成为美国第一家申请eVIND-19给COVID-19患者提供恢复血浆的医院。

 

FDA的《国家扩展访问治疗协议National Expanded Access Treatment Protocol，EAP 》的进入标准相当广泛：18岁或18岁以上患有COVID-19的成年人，或被其医生认为可能成为成年人在其疾病严重到危及生命就符合资格。截至4月27日，已有2115个站点登记参加，招募了5968名患者，其中2576例接受了恢复期血浆。

 

但是，正如FDA在扩展访问计划网站上指出的那样，“ EAP的重点是提供治疗，而临床试验则侧重于研究。”但是，扩展的访问程序会从其医生那里收集有关治疗患者的信息，如果他们的患者住院时间已长，他们将被要求在输液后4小时，7天和30天填写简短表格。

 

几乎每天，另一个医疗中心都会宣布计划开始对COVID-19的患者使用恢复期血浆。 “恢复期血浆在美国的使用正在迅速增加，”约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院分子微生物学和免疫学教授，医学博士Arturo Casadevall说。

 

3. 曾叱咤风云的血浆

 

1893年的JAMA中描述的第一个已知的恢复性血清试验中，德国科学家使用针对白喉免疫的动物的血清来治疗该疾病的患者。到1901年，埃米尔·冯·贝林（Emil von Behring）因其研究证明中和抗体或抗毒素可以从一个人或动物转移到另一个人而获得了第一届诺贝尔医学或生理学奖。 （冯·贝林（Pau??l Behring）与保罗·埃里希（Paul Ehrlich）进行了用富含抗体的血浆治疗白喉的研究，保罗·埃里希（Paul Ehrlich）因其免疫学工作而获得了1908年诺贝尔医学或生理学奖。

 

在接下来的120年左右的时间里，康复期血浆还用于抵抗1918年的大流行性流感，麻疹，中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV），2003年严重急性呼吸综合征（SARS）和埃博拉病毒病。

 

历史爱好者卡萨德瓦尔（Casadevall）说：“对于大多数人来说，这是被遗忘的历史。”他说，到1月下旬，他意识到SARS-CoV-2将会“变糟”，并感到不得不刷新人们对恢复性血浆的记忆。

 

他回忆起曾读过宾夕法尼亚州波茨敦的一名预科学校医师的经历，他曾通过向学生注入从疾病中康复的同班同学抽取的血浆来抑制麻疹的爆发。 Casadevall认为，这份85年的报告特别引人入胜，因为它涉及儿童治疗。

 

为了尽快提高认识，他写了一篇600字长的评论文章，内容涉及预科医师的实验以及恢复血浆对COVID-19的抵抗作用。该文章在2月27日的《华尔街日报》发表之前被几家报纸拒绝过。

 

Casadevall在3月13日的专栏文章之后发表了一篇文章，内容涉及使用恢复期包含COVID-19（抗体）血清。那篇文章促使国家COVID-19康复血浆计划的建立-“学术机构的基层努力……在这种紧急情况下部署血浆的使用。” Casadevall主持该小组。

 

芝加哥大学肺部和胸外科医师玛丽亚·卢西亚·马达里亚加（Maria Lucia Madariaga）医师在4月13日的新闻发布会上宣布：“卡萨德维尔博士激发了恢复期血浆的全民运动。” 。

 

Casadevall将他的专集分发给了20位密友。他说：“我们是一个非常折衷的团体，他们非常关注科学的方向。” “我们一直通过电子邮件进行交谈流。” Casadevall说，他的朋友们读完后，都渴望测试这种治疗方法。其中包括明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的麻醉师兼生理学家医学博士迈克尔·乔伊纳（Michael Joyner, MD），他的主要研究兴趣是运动生理学和人类行为。

 

“我立即问，‘阿图罗，我该怎么办？’”乔伊纳在一次采访中回忆道。

 

一个多月后，乔伊纳（Joyner）成为了《国家扩展访问处理协议》的重点人物。

 

在最近的一条有关向COVID-19患者提供恢复血浆的努力的推文中，他似乎是很恰当地引用了传奇足球教练文斯·伦巴第（Vince Lombardi）的说法：“无论是对抗复杂的足球防御系统还是现代社会的问题，共同努力的人们都会取胜。”

 

4. 供需关系

 

据FDA称，想要捐赠恢复性血浆的个人必须能够通过实验室测试证明自己患有COVID-19。

 

在美国COVID-19疫情爆发初期，许多有症状的人无法进行确证的鼻子或咽拭子聚合酶链反应（PCR）测试，因此，起初，他们没有资格捐赠恢复期血浆。

 

但是，FDA现在接受阳性的血液抗体检测作为先前感染的证据。乔伊纳说：“进行血浆收集的人们对基于回溯测试增加供体库非常感兴趣，”乔伊纳指的是对假定从COVID-19中康复的个体进行的抗体测试，这些患者生病时并未得到确诊。不过，由于有关抗体检测准确性的问题，一些收集组织（例如Inova献血者服务中心）仍要求恢复期的血浆捐献者进行验证性PCR检测。

 

FDA尚未批准任何SARS-CoV-2抗体测试用于商业化使用，但已授予数项紧急使用授权，以便血液中心可以筛查患病时未经过验证性PCR测试的预期恢复期血浆供体。

 

根据FDA的规定，潜在的捐助者必须至少28天无症状，或者如果他们SARS-CoV-2的PCR结果是阴性，则至少要有14天没有症状，这表明他们不再具有传染性。他们还必须有资格献血。

 

美国红十字会正在通过扩大的访问治疗方案和eIND来履行恢复性血浆的订单。女发言人斯蒂芬妮·伦登（Stephanie Rendon）在电子邮件中说：“尽管红十字会首先满足了地区医院的需求，但它也可以在全国范围内提供康复血浆。”伦登说，截至4月20日，红十字会已经从大约110个捐赠者那里收集了恢复性血浆，这些捐赠者转化为将近250个单位，其中120个已经交付给治疗重症COVID-19患者的医院。

 

随着COVID-19病例数的持续增加，许多人已转向社交媒体为重病的亲人呼吁求助恢复血浆。但是，血液收集中心通常不允许捐献者为特定患者指定其血液。

 

AABB（以前是美国血库协会）和纽约血液中心以及其他几个社区血液中心已经与Survivor Corps合作，后者是COVID-19幸存者的基层组织，其任务是支持研究开发治疗方法和疫苗-增加恢复性血浆的捐赠。

 

5. 时间与剂量

 

2016年，一个国际研究人员团队发表了一项涉及84名非洲埃博拉病毒病患者的恢复期血浆试验的研究结果。将这些患者与在过去5个月内在同一家医院接受过埃博拉病毒治疗的418例患者进行了比较。研究发现，恢复血浆与存活率没有显着改善。

 

非营利组织纽约血液中心总裁兼首席执行官克里斯托弗·希耶尔（Christopher Hillyer）医师认为埃博拉病毒的结果没有说服到他。纽约血液中心正在收集和储存康复血浆，供全国各地的医院使用，截至4月22日，已经运送了2700单位血浆。 “他们把它送给了病重的人，”希勒解释说。

 

据纽约血液中心首席医学官贝丝·沙兹（Beth Shaz）医师说，对于COVID-19的患者，如果在病程早期给予恢复期血浆似乎更有效。 “它似乎减慢了疾病的进展，并使人们脱离了ICU。 4月15日，她在给Hillyer和其他同事的电子邮件中说：“有些人在输血后不久就拔管了。”

 

AABB总裁Shaz写道，在重症covid-19患者中，恢复期血浆似乎没有效果。

 

斯坦福大学的研究人员将很快开始对急诊科有COVID-19呼吸道症状但尚未病入医院的患者进行恢复期血浆测试。他们希望在他们的双盲，随机对照试验中招募206名患者，该试验将恢复期血浆与不含SARS-CoV-2抗体的血浆进行比较。

 

约翰·霍普金斯大学的科学家已经对150名甚至没有生病的成年人进行了三盲的恢复期血浆随机对照试验。符合条件的参与者是基于年龄和整体健康状况的高危人群。他们必须在参加研究的96小时内与COVID-19患者密切接触。与COVID-19患者密切接触后的120个小时内，参与者将接受恢复期血浆或不含SARS-CoV-2抗体的血浆。

 

具有较高滴度的抗COVID-19中和抗体的血浆被认为是最有效的，但许多患者正在接受滴度未知的血浆。 FDA建议，如果收集中心在注入恢复期血浆之前不测量抗体滴度，则应保存供血者的血液以备将来测试滴度，以了解更高的滴度是否确实与更好的结果相关。

 

Shaz说，许多患者正在接受1单位血浆的1倍剂量，但一些机构认为2单位间隔24小时给药有助于解决供体抗体滴度的差异。

 

6. 下一步？

 

恢复期的血浆就像一座桥梁。它被认为可以帮助患者抵抗SARS-CoV-2的侵害，直到他们自己的免疫系统快速发展。在某些科学家的心中，这是权宜之计，直到可以进行更精细的治疗和大规模生产疫苗为止。

 

这些治疗方法之一是静脉内（IV）免疫球蛋白，由恢复期血浆中合并的IgG制成。 Lane说，NIAID一直在努力开发并启动安慰剂对照的IV IgG治疗COVID-19的试验。与恢复血浆不同，IV IgG可以标准化并用于治疗任何人，无论其血型如何。

 

3月，中国科学家报告了3例武汉严重COVID-19的患者，这些患者在接受大剂量IV IgG后康复。他们得出结论，应考虑对感染COVID-19的恶化患者进行大剂量IV IgG的随机试验。

 

进一步的发展是针对SARS-CoV-2的单克隆抗体的开发。盖茨基金会，惠康公司和万事达卡公司已经推出了COVID-19治疗促进剂，它将针对可能的抗COVID-19活性筛选新的单克隆抗体。合格者将由行业合作伙伴开发。

 

芝加哥大学的抗体生物学研究员帕特里克·威尔逊（Patrick Wilson）博士计划从恢复期血浆供体的白细胞中分离产生抗体的B细胞。每个B细胞都会产生独特的抗体，作为免疫反应的一部分。威尔逊说，他的实验室将从克隆由COVID-19诱导的B细胞中克隆出抗体基因，以试图确定哪一个导致恢复期血浆供体对SARS-CoV-2的有效免疫反应。

 

威尔逊说，由于已经开发出单克隆抗体来治疗癌症，因此“基础设施已有了”。 “我们可以真正有效地产生很多抗体。”但是，他补充说：“令人遗憾的是，在患者中测试[单克隆抗体]会花费一些时间。”

 

Bennett-Guerrero说，目前（以及未来18到24个月）恢复期血浆尽管存在供应问题，疗效问题以及谁最有可能从治疗中受益，但仍是COVID-19的唯一现成疗法。

 

希勒指出：“所有这些康复血浆计划都是在大规模危险性感染的背景下进行的。” “这是一门不完善的科学，但总比等死好。”