围绕新冠mRNA疫苗第三针的争论

美国现在仍然处于新冠Delta突变株的高峰期，但是美国Scripps转化研究所的专家Eric Topol认为，美国在新病例和住院病人都在好转。我查了一下，今天新病例是21万，从28万的高峰已经降了不少，希望这个趋势能持续。

美国现在是在与新冠共存了，我很不喜欢使用“新冠流感化”来形容现在的疫情，因为这是两个完全不同的病毒。流感病毒的突变率要高得多，新冠的RNA依赖性RNA聚合酶的纠错能力强很多，整个酶的大部分单位是起修饰或监视作用的，所以相对于流感和艾滋病毒，新冠病毒的突变率要低得多。

我经常来隔壁的药学院餐厅吃饭，现代建筑也继承了哥特式追求与上帝交流的空间。学药学的亚裔学生不少啊，这是很好的职业，我有学生在这药学院从本科一直读到PharmD药学博士项目。这里人来人往，谈笑自若，与以前对新冠的恐惧大不相同了，我不会觉得美国会对疫情进行任何的重大限制，虽然鼓励大家戴口罩。

在开学的头一周，著名的杜克大学就爆发感染：304位本科生，45名研究生和15位职工感染新冠，在他们中间只有8人没有打过疫苗。应该以前就有疫苗令，美国大学都有。杜克每年本科生乘上四年的总数是：1740 X 4 = 6960, 304/6960=4.3%突破感染率，有点高，但是也是临床试验95%保护力的范畴。还要考虑杜克是名校里的Party school, 球类运动厉害，杜克比耶鲁和华大的感染都严重，反向的争辨点则是华大取消了上学期还实施的每周测试的规定。

从杜克这么多爆发感染看，疫苗的作用仍然强大，因为绝大多数无症状，只有少数人有感冒症状，没有任何人需要住院治疗。前段时间朋友告诉我，UNC在一个大班里也出现三十多人感染，也是轻症。

杜克决定进一步采取措施：全校口罩令，室内外都必须；教授可在未来两周上网课；学生室内集体学习将被限制；全校疫苗令。这些趋严的措施也引起了反弹，认为限制了他们自由的人们发起签名抗议。

保护学生还是十分要紧的，中国家长可能会彻夜难眠，美国的国际学生家长向我说，别人说他们把孩子们往危险的地方送。但是我觉得没有必要那么紧张，抵达美国后再加打二针辉瑞疫苗应该能行。

关于是否应该打第三针的问题，我经常遇到，本来是一个学术问题，现在己经政治化了，这是我不希望看到的。我是一个跟着证据走的人，永远对新实验或试验感兴趣，也面对新证据而修正或优化自己的认知。

我们来说说关于打第三针的正反两方面的证据与发展：

可以看德国人的论文影印本，可以被看做是呼换打第三针疫苗的最强数据，抗体与特异性T细胞在疫苗第二针注射六个月后都是急骤的下降。但是我们还需要从另一个角度看问题，这仅是测定的人对疫苗的反应，不是疫苗接种人群对新冠活病毒感染的反应，所以这些测定不能检测面对病毒再次攻击时，我们的记忆B细胞和T细胞的反应，我的预测是，被疫苗刺激后的机体是会有很长时间的免疫力的，不然无法解释突破感染的反应都那么轻。

以色列已经对所有年龄段开放打第三针了，他们开始是对60岁老人打加强针，现在全面放开了。我们没有看到大规模的副作用的报道，当然长期的副作用还有待观察。以色列对自己民族的生存特别在意，所以在很早看见苗头不对后就实施从老龄人到年轻人的疫苗注射，他们在某种程度上是世界大规模人体试验的现场，我们都期望看到更多的数据。

以色列现在新病例确实在创新高，但是重症住院人数已经首次出现下降，从751 降到675。我们可以说，疫苗对常规新冠病毒具有很强的保护力，但是对Delta的保护力明显下降。疫苗刺激抗体的保护力大概是六个月左右，对他们来说突破感染率的病例多是因为打了疫苗的人多，因为沒有对等比较接种组和非接种组，所以从数学上不能说明疫苗作用低。这是只看疫苗防止感染，如果看防止住院和死亡，疫苗作用更大。

对疫苗第三针的反对声音出现在美国的政府层面。拜登和CDC主任Walensky是主张打第三针的，但是近期FDA主管疫苗的主任Marion Gruber和副主任Philip Krause双双辞职，他们在这个敏感时刻的离去让人们充满猜测。我对Gruber博士有印象，因为在FDA公开审核辉瑞疫苗紧急使用申请时她就在现场，她是在FDA工作了30多年的资深疫苗审核专家。他们没有直说离开FDA的原因，但是外界推测是不同意白宫推行在九月份打疫苗加强针的计划。

关于mRNA疫苗的副作用，我想谈谈我所知道的科学。疫苗制备的S蛋白刺激产生抗体后是会被降解的，不排除会与ACE2结合，造成某些副作用，但是很少造成组织损伤，有些人使用新冠病毒的组织图片来说明疫苗的危害，那是完全错误的混淆视听。mRNA疫苗经肌肉注射后，很快就被当地组织摄取，这是纳米材料的传递特性与功能，然后在那里合成S蛋白。

从华大Eli Ellebedy的实验看，他们只看到局部腋窝下的淋巴结肿大，没有全身淋巴结肿大的发现，所以合成的S蛋白的绝大部份是通过淋巴循环去免疫器官淋巴结的，应该很少去了血液。至于打了疫苗后mRNA及其合成的S蛋白在全身的分布，现在沒见详细研究报道，这需要做标记实验，不是那么容易做。S蛋白与ACE2结合后是需要其他蛋白酶辅助才能进入细胞的，新冠病毒有这些酶系统，但是mRNA疫苗制备的S蛋白没有。所以疫苗会有一些轻微的副作用，但是不能像完整病毒那样致病。

最后回答朋友的这个问题：

“既然这些变异病毒均是逃避抗体的产物。那我们广泛的群体打疫苗，是否是促进变异病毒产生的一个主要原因呢？因为最早大量出现变异病的英国，不就是一开始不主张戴口罩隔离等措施，说是要形成自然的群体免疫（感染后就会产生相应的抗体）。若是这样，不就有点像乱用抗生素后所产生的耐药菌种吗？”

我的回答：

“与抗生素耐药是两码事。你问的是免疫耐受的问题，免疫系统对某些抗原和组织的无反应性，这种耐受的出现如果是针对自己组织，为机体防止自身免疫病的基础，因为与自身抗原反应的淋巴细胞被清除了。但是耐受也有坏的作用，那就是同样对感染的病原微生物变成了没有免疫反应能力，耐受分中央耐受（胸腺与骨髓）和周围耐受（淋巴结等器官), 机理不同。如果重复存在小剂量的抗原刺激机体就有可能产生耐受，多是外周淋巴结的耐受。这就是重复打同种疫苗不好，但是应该鼓励打针对变异株的疫苗。

机体会对没有出現变异的病毒株产生耐受，多次感染或重复注射同种疫苗都有可能诱导这种耐受。但是机体不会对变异株产生耐受，因为是面对的全新的抗原。人的免疫系统能够产生数以亿计的特异性抗体，通过重链的VDJ重排，所以原则上只要能弄到突变株的疫苗，就可以对付病毒，这是与抗生素耐药很不同的。

面对新病毒或突变株，免疫系统可以产生几乎无限的抗体。至于在疫苗防疫，那要看科学家是否能及时设计出新疫苗”