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一个做药物的crystallographer,告诉你不必夸大结构的作用

一个做药物的crystallographer,告诉你不必夸大结构的作用# Biology - 生物学

m*e2014-07-11 07:07

1 楼

现在正在办从H4转H1-B，拿到offer已经快20天了，感觉公司的律师办事比较慢，最近
一两天刚刚给递上去，用的Premium，感觉不可能在offer letter上说的开始工作日期
前收到approval notice了,我也不知道律师在我的H1-B申请上写的是哪天开始上班（一
直是公司的HR在和律师联系）。我的问题是如果我的H1-B的approval notice 上写的开
始日期是July 1,可我收到approval notice已经是Jul 11th, 然后我从12号开始上班
，这样有什么问题吗？谢谢

I*t2014-07-11 07:07

2 楼

搞不懂amex怎么定义small business的

x*72014-07-11 07:07

3 楼

本人结构Ph.D，现在在做抗HIV药物研究，组里小分子inhibitor结晶结构，assay
design，高通量筛选，结构辅助设计，模拟设计都做
理论上结构确实是最精确而无可辩驳的基础工具，能用来搞药
但是实际上绝大多数药物都是筛出来的，而不是从结构搞出来的，一般是搞出药物之后
，由做结构的来做结合体结构，阐述机理。理论上这个能帮助继续优化药物吧，这个
有不少成功的例子，但是实际上经常是没有后来的。要么更优化的药物还是由筛选来
得，反正药厂养着那么多合成的，要么就是结构指导优化的反而无效。
一个纯做结构的组，其实目标就是发nature

S*I2014-07-11 07:07

4 楼

no problem

【在 m******e 的大作中提到】

: 现在正在办从H4转H1-B，拿到offer已经快20天了，感觉公司的律师办事比较慢，最近
: 一两天刚刚给递上去，用的Premium，感觉不可能在offer letter上说的开始工作日期
: 前收到approval notice了,我也不知道律师在我的H1-B申请上写的是哪天开始上班（一
: 直是公司的HR在和律师联系）。我的问题是如果我的H1-B的approval notice 上写的开
: 始日期是July 1,可我收到approval notice已经是Jul 11th, 然后我从12号开始上班
: ，这样有什么问题吗？谢谢

p*c2014-07-11 07:07

5 楼

纽约的popeyes也算。。。

d*g2014-07-11 07:07

6 楼

确实，功能决定一切，任何药物，只有在in vivo的状态下有效才行，任何化学的，物
理的，理论的成功都要接受in vivo, clinic的检验才行！业内大量的筛选是最直接有
效的方法。

【在 x**********7 的大作中提到】

: 本人结构Ph.D，现在在做抗HIV药物研究，组里小分子inhibitor结晶结构，assay
: design，高通量筛选，结构辅助设计，模拟设计都做
: 理论上结构确实是最精确而无可辩驳的基础工具，能用来搞药
: 但是实际上绝大多数药物都是筛出来的，而不是从结构搞出来的，一般是搞出药物之后
: ，由做结构的来做结合体结构，阐述机理。理论上这个能帮助继续优化药物吧，这个
: 有不少成功的例子，但是实际上经常是没有后来的。要么更优化的药物还是由筛选来
: 得，反正药厂养着那么多合成的，要么就是结构指导优化的反而无效。
: 一个纯做结构的组，其实目标就是发nature

m*i2014-07-11 07:07

7 楼

没有问题。

【在 m******e 的大作中提到】

e*z2014-07-11 07:07

8 楼

也看到了，难以置信。

S*J2014-07-11 07:07

9 楼

这个是绝对正确的。化学合成的再天花乱坠，结构看起来再鬼斧神工，到人身上没用都
是白扯。
结构在制药流水线上确实就是一个环节，如同其他的high throughput screen，IC50测
定，cell-based assays，化学合成，计算机模拟设计等步骤一样。没必要夸大，也没
必要鄙视。

【在 d*****g 的大作中提到】

: 确实，功能决定一切，任何药物，只有在in vivo的状态下有效才行，任何化学的，物
: 理的，理论的成功都要接受in vivo, clinic的检验才行！业内大量的筛选是最直接有
: 效的方法。

m*o2014-07-11 07:07

10 楼

搭车问: 在safeway买gift card行么

x*72014-07-11 07:07

11 楼

关键是，结构并不是必不可少的一个环节
从筛药细胞测试进而动物测试进而临床的多了去了

【在 S***J 的大作中提到】

: 这个是绝对正确的。化学合成的再天花乱坠，结构看起来再鬼斧神工，到人身上没用都
: 是白扯。
: 结构在制药流水线上确实就是一个环节，如同其他的high throughput screen，IC50测
: 定，cell-based assays，化学合成，计算机模拟设计等步骤一样。没必要夸大，也没
: 必要鄙视。

r*e2014-07-11 07:07

12 楼

同看到

s*92014-07-11 07:07

13 楼

请教现在高通量筛选的瓶颈或者可以改进的地方是什么？

【在 x**********7 的大作中提到】

: 关键是，结构并不是必不可少的一个环节
: 从筛药细胞测试进而动物测试进而临床的多了去了

b*n2014-07-11 07:07

14 楼

Please note that business location information provided on the Shop Small
174; Map and Square Directory may contain inaccuracies or errors, including
as a result of information provided by third parties.
4. Qualifying small business locations are those identified on the Shop
Small® Map, available at ShopSmall.com. In addition, small business
locations that accept American Express through Square also qualify and can
be found on the Square Directory at https://squareup.com/directory/?cmpId=
amex. Small business locations that do not appear on the Shop Small®
Map or that do not accept American Express through Square will not qualify
for the $25 statement credit offer. Please note that business location
information provided on the Shop Small® Map and Square Directory may
contain inaccuracies or errors, including as a result of information
provided by third parties. Transactions with political campaigns or
political action committees are not eligible, regardless of whether they
appear on the Shop Small® Map or in the Square Directory.

S*J2014-07-11 07:07

15 楼

之前是多得是，现在的pipeline上大部分都有结构这一环。当然这是在知道靶点蛋白的
基础上，如JQ-1为代表的一些药。如果还是盲筛，无从说结不结构。但现在盲筛的大药
厂基本绝迹了。

【在 x**********7 的大作中提到】

: 关键是，结构并不是必不可少的一个环节
: 从筛药细胞测试进而动物测试进而临床的多了去了

a*e2014-07-11 07:07

16 楼

哪里查

【在 I*********t 的大作中提到】

: 搞不懂amex怎么定义small business的

A*y2014-07-11 07:07

17 楼

Maybe you should ask yourself, then why you still have a job if it is
useless. Btw, I do understand that you don't need crystal structure to
discover drugs (my personal approach in my lab anyway). However, it is far
from unnecessary for drug discovery especially in patent consideration.

【在 x**********7 的大作中提到】

S*J2014-07-11 07:07

18 楼

首先是库要大。。。
其次是readout体系要好setup，比如你筛酶的抑制剂或激活剂，那就很容易，因为
readout容易，很多时候高通量的HLPC-MS就能搞定。你如果筛一些信号通路的蛋白，那
就需要比较复杂的readout体系。

【在 s******9 的大作中提到】

: 请教现在高通量筛选的瓶颈或者可以改进的地方是什么？

x*e2014-07-11 07:07

19 楼

盲筛的好处就是盲，no biase

【在 S***J 的大作中提到】

: 之前是多得是，现在的pipeline上大部分都有结构这一环。当然这是在知道靶点蛋白的
: 基础上，如JQ-1为代表的一些药。如果还是盲筛，无从说结不结构。但现在盲筛的大药
: 厂基本绝迹了。

f*g2014-07-11 07:07

20 楼

不是必不可少，但是可以提高效率。
楼主的贴子里也提到有不少成功的例子。

【在 x**********7 的大作中提到】

: 关键是，结构并不是必不可少的一个环节
: 从筛药细胞测试进而动物测试进而临床的多了去了

f*g2014-07-11 07:07

21 楼

同意！

【在 S***J 的大作中提到】

f*g2014-07-11 07:07

22 楼

其实瓶颈和解结构一样，就是不能很好的反映人体的情况, 需要提高assay的质量。
这几年high content screen, 3D cell culture 比较热.

【在 s******9 的大作中提到】

: 请教现在高通量筛选的瓶颈或者可以改进的地方是什么？

f*g2014-07-11 07:07

23 楼

HTS技术刚出来的时候，大家抱有很高期望。结果十几年过去，制药业生产率不升反
降。

【在 d*****g 的大作中提到】

s*c2014-07-11 07:07

24 楼

这差的很多把，结构算是辅助手段，而且是成功率因蛋白而异总体并不高的手段，现有
的绝大多数药在develop的时候都跟结构没任何关系，但是任何药物，都是要去测定
IC50或EC50，都要有cell based assays结果，小分子药物都要有化学合成的
optimization，这些怎么能放在一起讨论？

【在 S***J 的大作中提到】

s*c2014-07-11 07:07

25 楼

are you sure? 目前占药物市场约30%左右的GPCR药物，基本都知道靶蛋白，但是大多
数都没有相应的结构，第一个药靶GPCR结构也不过07年才做出来，还有10%左右的ion
channel和transporter drugs，大多数的人的靶蛋白也都没有结构，pipeline上怎么有
结构这一环？最多就是一些enzymes或者说kinases的药物，会用结构去辅助设计，怎么
能说大部分都有结构这一环？
不过针对可溶的enzymes，proteases等用结构辅助药物，确实有一些成功的例子，比如
针对HIV reverse transcriptase的non-nucleoside inhibitors，就有收益于结构
develop出来的。

【在 S***J 的大作中提到】

a*g2014-07-11 07:07

26 楼

结构信息对于药物当然不是绝对必要的，GPCR的结构解不出来那是没有办法，但是有了
结构信息绝对对于药物的机理有更深刻的认识，比如针对drug resitant mutant修改结
构之类，HIV protease inhibitor就是很典型的例子。

f*g2014-07-11 07:07

27 楼

解不出结构的没办法.现在大药厂的基本操作确实是只要有可能,都会去尽力去解.
比如IDH, 发现它有个gain of funtion, 可以作靶点，Agios立刻就找contract
company了结构方面的研究。
象fragment-based drug development,结构就是必须的，而且是不断解药物-蛋白化合
物结构来优化药物。一个例子是abbot的BCL2 inhibitor ABT-XXX 系列。因为是target
蛋白蛋白作用，没筛出什么好药来，是通过fragment-based drug development找出
来的。
其实大部分的生物研究从长远看还是有用的。只是生物太复杂，产业化在现阶段很难。
学生物做研究确实不挣钱，下定决心，花点功夫，转行并不难。没有必要把自己辛辛
苦苦做的东西说得那么没用不堪。

【在 s******c 的大作中提到】

: are you sure? 目前占药物市场约30%左右的GPCR药物，基本都知道靶蛋白，但是大多
: 数都没有相应的结构，第一个药靶GPCR结构也不过07年才做出来，还有10%左右的ion
: channel和transporter drugs，大多数的人的靶蛋白也都没有结构，pipeline上怎么有
: 结构这一环？最多就是一些enzymes或者说kinases的药物，会用结构去辅助设计，怎么
: 能说大部分都有结构这一环？
: 不过针对可溶的enzymes，proteases等用结构辅助药物，确实有一些成功的例子，比如
: 针对HIV reverse transcriptase的non-nucleoside inhibitors，就有收益于结构
: develop出来的。

f*g2014-07-11 07:07

28 楼

化学合成是所有药物的基础，没有这一步就没有药物。结构的重要性不能与化学合成相
提并论。
北医药学系的学生主要就是学药物的合成，药物筛选，药物的分离，提纯等。屠呦呦搞
出青蒿素不奇怪，是科班出身。
搞药的和生物基本没关系。不是一波人。

w*a2014-07-11 07:07

29 楼

对的，举个例子，
Metformin作为二型糖尿病的一线药，人们都吃了五十年了，
到现在也没搞清楚机理到底是什么，各种奇葩解释都有。

【在 x**********7 的大作中提到】

: 关键是，结构并不是必不可少的一个环节
: 从筛药细胞测试进而动物测试进而临床的多了去了

e*s2014-07-11 07:07

30 楼

这个Fragment-based的例子举得非常好，当然似乎更多的是应用在NMR结构中。
不知道为什么很多人看不上晶体结构。很多结构工作是非常有挑战的项目。结构的诺贝
尔也拿了不少。记得前几天有人说谢小亮的工作牛，因为难，施一公的工作不行，因为
不难。这个实在是无知无畏。
做结构的根本是生化，而且是很有意思设计。
比如我就一直很纳闷，当初Koblika 怎么想到把T4 ligase整合到GPCR里面的？听了他
的报告就知道起码一个原因他是要增加蛋白的亲水的性质，而T4 ligase小且非常容易
结晶。同样他用Nano body去稳定GPCR的构想也不是凭空乱试的。
懂行的会知道，很多难结构一方面依靠现在衍射技术的发展，另一方面依靠天才的工程
设计。
晶体怎么会没有用？药物设计我不懂，一个指标说明问题，现在很多大药厂在新建和扩
张结构的组。
晶体对于寻找新的靶点也作用很大。比如很多PAM, NAM的东西。
还有一点，不要老盯着应用。科学不是工程！科学就是回答问题，重要的基础问题回答
了，很多应用问题才有希望。完全按照应用去引导科学，只会丢了西瓜检了芝麻。

target

【在 f******g 的大作中提到】

: 解不出结构的没办法.现在大药厂的基本操作确实是只要有可能,都会去尽力去解.
: 比如IDH, 发现它有个gain of funtion, 可以作靶点，Agios立刻就找contract
: company了结构方面的研究。
: 象fragment-based drug development,结构就是必须的，而且是不断解药物-蛋白化合
: 物结构来优化药物。一个例子是abbot的BCL2 inhibitor ABT-XXX 系列。因为是target
: 蛋白蛋白作用，没筛出什么好药来，是通过fragment-based drug development找出
: 来的。
: 其实大部分的生物研究从长远看还是有用的。只是生物太复杂，产业化在现阶段很难。
: 学生物做研究确实不挣钱，下定决心，花点功夫，转行并不难。没有必要把自己辛辛
: 苦苦做的东西说得那么没用不堪。

p*u2014-07-11 07:07

31 楼

现在审药比50年前难多了…

【在 w***a 的大作中提到】

: 对的，举个例子，
: Metformin作为二型糖尿病的一线药，人们都吃了五十年了，
: 到现在也没搞清楚机理到底是什么，各种奇葩解释都有。

z*82014-07-11 07:07

32 楼

Metformin 真是个神药啊。这几天才知道这药还能促进怀孕。

【在 w***a 的大作中提到】

: 对的，举个例子，
: Metformin作为二型糖尿病的一线药，人们都吃了五十年了，
: 到现在也没搞清楚机理到底是什么，各种奇葩解释都有。

N*n2014-07-11 07:07

33 楼

这个，可以参看去年的Cell这篇文章。。。。应该就是Metformin作用在肠道菌群上，
然后再影响人体对糖分的吸收。。。。。当然这个只是implication，但可以很好解释
为啥直接做人体实验搞不清机理，估计这三四年会有一波爆发，然后就明白透了
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23540700

【在 w***a 的大作中提到】

: 对的，举个例子，
: Metformin作为二型糖尿病的一线药，人们都吃了五十年了，
: 到现在也没搞清楚机理到底是什么，各种奇葩解释都有。

h*n2014-07-11 07:07

34 楼

不错的讨论.
我的看法略有不同, 你可以说某个组纯做蛋白结构是为了发nature, 但很多蛋白结构也
促进了药物研发, 至少可以针对结构设计新的小分子.
同样, 有机合成很重要, 有机化学家基本上可以合成出任何可以存在的分子, 但合成什
么化合物呢? 根据已有的化合物活性数据, 或者根据蛋白结构+SAR.不能说哪个就好,
哪个就不好.
新药研发到后来失败率高, 是因为在动物身上做的药效和毒性的数据, 还是无法准确预
测在人身上的情况, 这个在知识上是个很大的鸿沟, 需要更多更好的动物模型, 需要对
人的PK/PD有系统和有预测性的研究, 现在还差的很远.
我最早学有机合成, 后来做过drug delivery, 后来做cancer mouse model, cancer
pharmacology. 我参与过一个系列的小分子化合物从设计,到合成,到动物实验的过程.
我没有做过蛋白结构.