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Nature: 一针FGF1治疗糖尿病
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r*g
2 楼
搞不好是真的呢～！ mechinism搞的复杂的我反而越不信～ 这种无厘头的，有
phenotype的，还有点儿意思
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s*e
3 楼
去年听ronald讲过这个结果
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y*8
4 楼
实验应该是真的，fgf family作为代谢病治疗的希望至少也十年了吧

【在 D*a 的大作中提到】
: 给2型糖尿病的小鼠注射一次FGF1蛋白，血糖不但回复正常，胰岛素的敏感性也恢复正
: 常。
: http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature1
: 这也太简单了，估计一票人已经去打老鼠去了。一星期之内就知道能不能重复了吧。
: 文章也没说是为啥。
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s*y
5 楼
唔，挺惊人的结果。如果在病人身上也能重复的话，应该是一个非常激动人心的进展吧
？（大概可以做等炸药奖了）
就怕是象那个酸液一样搞笑的作假结果。不过这么吓人的结果，Ronald Evans本身也
算是成名人士，应该是会对数据把关一下吧？
现在关键是等别人来重复了。激动ing...

【在 r******g 的大作中提到】
: 搞不好是真的呢～！ mechinism搞的复杂的我反而越不信～ 这种无厘头的，有
: phenotype的，还有点儿意思
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y*8
6 楼
还要看副作用，fgf不是insulin

【在 s******y 的大作中提到】
: 唔，挺惊人的结果。如果在病人身上也能重复的话，应该是一个非常激动人心的进展吧
: ？（大概可以做等炸药奖了）
: 就怕是象那个酸液一样搞笑的作假结果。不过这么吓人的结果，Ronald Evans本身也
: 算是成名人士，应该是会对数据把关一下吧？
: 现在关键是等别人来重复了。激动ing...
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s*g
7 楼
等看进展
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s*y
8 楼
没有什么药没有副作用的吧。
FGF 的一个已知副作用是“可能”有致癌风险。但是对很多生不如死的Diebete 病人，
这个风险或许是值得的。
而且对于Type 2, insulin 要天天高剂量的打，各种感染风险也很高。

【在 y******8 的大作中提到】
: 还要看副作用，fgf不是insulin
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s*g
9 楼
致癌风险有多大呢？

【在 s******y 的大作中提到】
: 没有什么药没有副作用的吧。
: FGF 的一个已知副作用是“可能”有致癌风险。但是对很多生不如死的Diebete 病人，
: 这个风险或许是值得的。
: 而且对于Type 2, insulin 要天天高剂量的打，各种感染风险也很高。
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s*y
10 楼
不知道。因为没有人认真给病人用这么大剂量的FGF。所以这个仅仅是个理论上的风险
。但是现在既然知道大剂量的FGF有药用价值的话，可能就会有人去做

【在 s*****g 的大作中提到】
: 致癌风险有多大呢？
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P*A
11 楼
想什么呢，这你们也信？
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s*y
12 楼
过两三个星期，应该就知道是不是可以被其他组在老鼠上重复出来了。
不过，即使在老鼠上重复出来了，还有一个风险就是未必能在人身上重复出来。
我的直觉是这种大剂量的激素迫使细胞reset了里面的各种通道，歪打正着的就让
insulin pathway 给重启了。
不过说不定老鼠细胞对这些东西比较敏感，人的细胞说不定没有那么容易reset 也难说
。不过，考虑到糖尿病这种病同源性很高，最后能够work 的可能性还是很高的，最多
就是加大剂量或者加其他co-factor.

【在 P*A 的大作中提到】
: 想什么呢，这你们也信？
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w*k
13 楼
不会有人和晴子一样2逼吧

【在 P*A 的大作中提到】
: 想什么呢，这你们也信？
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s*g
14 楼
我跟你一样激动ing

【在 s******y 的大作中提到】
: 过两三个星期，应该就知道是不是可以被其他组在老鼠上重复出来了。
: 不过，即使在老鼠上重复出来了，还有一个风险就是未必能在人身上重复出来。
: 我的直觉是这种大剂量的激素迫使细胞reset了里面的各种通道，歪打正着的就让
: insulin pathway 给重启了。
: 不过说不定老鼠细胞对这些东西比较敏感，人的细胞说不定没有那么容易reset 也难说
: 。不过，考虑到糖尿病这种病同源性很高，最后能够work 的可能性还是很高的，最多
: 就是加大剂量或者加其他co-factor.
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y*i
15 楼
Re...

★ 发自iPhone App: ChineseWeb 8.6

【在 P*A 的大作中提到】
: 想什么呢，这你们也信？
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D*a
16 楼
有道理，我觉得很神奇的是直接把glucose intake重新打开了，这简直是完美啊。不知
道T1D管用不，如果管用，虽然不能补充胰岛素，但是提高胰岛素的利用效率，说不定
可以延缓胰岛素的依赖时间，依赖了也可以配合来使用。
这个比泡酸更好重复啊，我觉得他们不会这么2吧。

【在 s******y 的大作中提到】
: 过两三个星期，应该就知道是不是可以被其他组在老鼠上重复出来了。
: 不过，即使在老鼠上重复出来了，还有一个风险就是未必能在人身上重复出来。
: 我的直觉是这种大剂量的激素迫使细胞reset了里面的各种通道，歪打正着的就让
: insulin pathway 给重启了。
: 不过说不定老鼠细胞对这些东西比较敏感，人的细胞说不定没有那么容易reset 也难说
: 。不过，考虑到糖尿病这种病同源性很高，最后能够work 的可能性还是很高的，最多
: 就是加大剂量或者加其他co-factor.
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D*a
17 楼
主要是，这个比泡酸更更更简单啊。不会有这么2的吧

【在 P*A 的大作中提到】
: 想什么呢，这你们也信？
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s*9
18 楼
看看这个吧。用antibody直接激活FGF1 receptor。
这个不是什么新鲜的。
http://stm.sciencemag.org/content/3/113/113ra126.long

【在 s******y 的大作中提到】
: 唔，挺惊人的结果。如果在病人身上也能重复的话，应该是一个非常激动人心的进展吧
: ？（大概可以做等炸药奖了）
: 就怕是象那个酸液一样搞笑的作假结果。不过这么吓人的结果，Ronald Evans本身也
: 算是成名人士，应该是会对数据把关一下吧？
: 现在关键是等别人来重复了。激动ing...
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a*a
19 楼
我也有同感

【在 P*A 的大作中提到】
: 想什么呢，这你们也信？
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s*y
20 楼
那一篇好像过于集中在FGF1 receptor了，有点过于胆小没有做到这篇文章的那一步。
奇怪的是既然领域里一早就知道这个FGF1 receptor可能是治疗靶点，为何现在才有人
想到用大剂量的FGF1来直接激活这个受体？而是简单变复杂的去搞什么体内抗体治疗？

【在 s****9 的大作中提到】
: 看看这个吧。用antibody直接激活FGF1 receptor。
: 这个不是什么新鲜的。
: http://stm.sciencemag.org/content/3/113/113ra126.long
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s*9
21 楼
具体的我记不太清楚了，FGF1有2个receptor，其中一个receptor会导致liver cancer。
Evans的这个paper属于的听起来很美妙，但是translational不了，老鼠会有cancer
development，所以industry才specific engage一个receptor。
另外cytokine的half－life短，不如antibody好用。antibody可以monthly treatment
，临床上更可行。

【在 s******y 的大作中提到】
: 那一篇好像过于集中在FGF1 receptor了，有点过于胆小没有做到这篇文章的那一步。
: 奇怪的是既然领域里一早就知道这个FGF1 receptor可能是治疗靶点，为何现在才有人
: 想到用大剂量的FGF1来直接激活这个受体？而是简单变复杂的去搞什么体内抗体治疗？
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s*e
23 楼
The last paragraph of this paper:
The apparent divergent activities in vivo now ascribed to FGF1 seem to
closely parallel those of FGF21, which has been assigned locally restricted
roles in adipose tissue as well as systemic glucose-lowering activities.
However, FGF21 circulates as a true endocrine hormone, whereas the high-
affinity heparan sulphate proteoglycan-binding activity and serum lability
of FGF1 restrict its endogenous actions to local tissues, resulting in the
rapid clearance of exogenous FGF1 from the circulation1. In addition, these
two FGFs have disparate FGFR specificities: whereas FGF1 can bind and signal
through each of the alternatively spliced forms of the FGFRs, FGF21
signalling requires a heterodimeric β-klotho–FGFR complex7.

【在 g*****1 的大作中提到】
: FGF1和FGF21有多大差别。FGF21也能治疗II型糖尿病，好像已有临床试验。
: http://en.wikipedia.org/wiki/FGF21
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s*e
24 楼
怎样克服：“这要是真的，我做的真没意义啊”感？

cancer。
treatment

【在 s****9 的大作中提到】
: 具体的我记不太清楚了，FGF1有2个receptor，其中一个receptor会导致liver cancer。
: Evans的这个paper属于的听起来很美妙，但是translational不了，老鼠会有cancer
: development，所以industry才specific engage一个receptor。
: 另外cytokine的half－life短，不如antibody好用。antibody可以monthly treatment
: ，临床上更可行。
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w*a
25 楼
东边Spiegelman Irisin, 西边Evans FGF。糖尿病，Okay！

【在 s******y 的大作中提到】
: 唔，挺惊人的结果。如果在病人身上也能重复的话，应该是一个非常激动人心的进展吧
: ？（大概可以做等炸药奖了）
: 就怕是象那个酸液一样搞笑的作假结果。不过这么吓人的结果，Ronald Evans本身也
: 算是成名人士，应该是会对数据把关一下吧？
: 现在关键是等别人来重复了。激动ing...
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s*9
26 楼
你这个完全是乱讲。
在PHASE I之前，需要至少3种animal model（通常是老鼠，rat和monkey）来test安全
性。T2D不是Stage 3 cancer，safety bar很高的。如果有人报道FGF transgenic老鼠
有tumor，FDA不可能approve。如果后期临床发现，用了FGF后，肿瘤发病率增加，药厂
要被罚死。
发paper和做药是完全两码子事情。

【在 s******y 的大作中提到】
: 不知道。因为没有人认真给病人用这么大剂量的FGF。所以这个仅仅是个理论上的风险
: 。但是现在既然知道大剂量的FGF有药用价值的话，可能就会有人去做
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w*a
27 楼
abstract里面说FGF1带来的insulin sensitization并不伴随weight gain和
liver steatosis这些副作用。偶就奇怪了，这些糖被吸收以后，又没变成脂肪，
那干嘛去了？reviewer难道看是Evans的paper就不问这些问题了么？
在偶看来，任何企图提高insulin sensitivity来治愈糖尿病，特别是跟肥胖相关
的糖尿病的方案都fundamentally wrong.
此类方案都把insulin resistance作为prediabetic condition的病态来处理。
但实际上insulin resistance是机体本身against obesity的natural defense。
如果人已经肥胖了，提高胰岛素敏感性和糖摄取效率，就只会进一步增加肥胖，
insulin sensitization只是把眼前问题搁置，造成长远更大麻烦的方案。

【在 s****9 的大作中提到】
: 你这个完全是乱讲。
: 在PHASE I之前，需要至少3种animal model（通常是老鼠，rat和monkey）来test安全
: 性。T2D不是Stage 3 cancer，safety bar很高的。如果有人报道FGF transgenic老鼠
: 有tumor，FDA不可能approve。如果后期临床发现，用了FGF后，肿瘤发病率增加，药厂
: 要被罚死。
: 发paper和做药是完全两码子事情。
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b*k
28 楼
他说有人会去做 是说有人会去做这个研究 不是说要去做有人的实验:)

【在 s****9 的大作中提到】
: 你这个完全是乱讲。
: 在PHASE I之前，需要至少3种animal model（通常是老鼠，rat和monkey）来test安全
: 性。T2D不是Stage 3 cancer，safety bar很高的。如果有人报道FGF transgenic老鼠
: 有tumor，FDA不可能approve。如果后期临床发现，用了FGF后，肿瘤发病率增加，药厂
: 要被罚死。
: 发paper和做药是完全两码子事情。
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d*e
29 楼
赞，解释
2型糖尿病，严格控制血糖，结果生存率不升反降

【在 w***a 的大作中提到】
: abstract里面说FGF1带来的insulin sensitization并不伴随weight gain和
: liver steatosis这些副作用。偶就奇怪了，这些糖被吸收以后，又没变成脂肪，
: 那干嘛去了？reviewer难道看是Evans的paper就不问这些问题了么？
: 在偶看来，任何企图提高insulin sensitivity来治愈糖尿病，特别是跟肥胖相关
: 的糖尿病的方案都fundamentally wrong.
: 此类方案都把insulin resistance作为prediabetic condition的病态来处理。
: 但实际上insulin resistance是机体本身against obesity的natural defense。
: 如果人已经肥胖了，提高胰岛素敏感性和糖摄取效率，就只会进一步增加肥胖，
: insulin sensitization只是把眼前问题搁置，造成长远更大麻烦的方案。
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R*t
30 楼
VEGF-B的抗体也在老鼠上面证明对type-2 diabetes有效果了
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s*y
31 楼
你好像理解错我的意思了。我的原意是说，FGF虽然有理论上的致癌风险，但是到底有
多大风险没有人知道。现在发现这个可以做治疗，就会有人去认真地搞明白了。而且这
个病不需要直接在人身上作。就像你说的那样，先用老鼠猴子试一下就知道是否值得在
人身上试验了。
另外，虽然我本身对FDA的批准流程不熟悉，但是现有的很多的药或者疗法都
是有非常多的副作用的，一样过了pipeline. 在我的认知中，我觉得关键是
这些副作用必须搞清楚并标明出来（比方说如果致癌，那么有多大风险？），让医生和
病人根据不同的风险程度来决定是否要上这个药。而不是一定要找到一个没有任何副作
用的药（这个几乎不可能）。

【在 s****9 的大作中提到】
: 你这个完全是乱讲。
: 在PHASE I之前，需要至少3种animal model（通常是老鼠，rat和monkey）来test安全
: 性。T2D不是Stage 3 cancer，safety bar很高的。如果有人报道FGF transgenic老鼠
: 有tumor，FDA不可能approve。如果后期临床发现，用了FGF后，肿瘤发病率增加，药厂
: 要被罚死。
: 发paper和做药是完全两码子事情。
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O*e
32 楼
如果有患肿瘤的危险，那这个就很难继续下去了。真正能承受这个风险的，是那些
并发症已经很严重的病人。FGF疗法能治那些并发症？

【在 s******y 的大作中提到】
: 你好像理解错我的意思了。我的原意是说，FGF虽然有理论上的致癌风险，但是到底有
: 多大风险没有人知道。现在发现这个可以做治疗，就会有人去认真地搞明白了。而且这
: 个病不需要直接在人身上作。就像你说的那样，先用老鼠猴子试一下就知道是否值得在
: 人身上试验了。
: 另外，虽然我本身对FDA的批准流程不熟悉，但是现有的很多的药或者疗法都
: 是有非常多的副作用的，一样过了pipeline. 在我的认知中，我觉得关键是
: 这些副作用必须搞清楚并标明出来（比方说如果致癌，那么有多大风险？），让医生和
: 病人根据不同的风险程度来决定是否要上这个药。而不是一定要找到一个没有任何副作
: 用的药（这个几乎不可能）。
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L*e
33 楼
"Evans is an authority on hormones, both their normal activities and their
roles in disease."
如果这样的人也能搞出乌龙出来，那这个生物学界就真是没得救了，将整个NIH 砍了，
让所有人都失业，博士后都去充军，经费用来做导弹，满世界去抢钱算了，不要搞什么
研究了

【在 P*A 的大作中提到】
: 想什么呢，这你们也信？
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s*y
34 楼
理论上貌似有这个可能。很多并发症是因为这个insulin sensitivity降低之后引起的
多密诺骨牌效应。

【在 O******e 的大作中提到】
: 如果有患肿瘤的危险，那这个就很难继续下去了。真正能承受这个风险的，是那些
: 并发症已经很严重的病人。FGF疗法能治那些并发症？
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D*a
35 楼
文章里面说他们做了一个trunked FGF1来降低 FGF1 mitogenicity
肯定还是要严格老鼠和临床试验，但是思路差不多就是这样了吧，既然不是因为FGF1的
增殖效应，那么就看看能不能把这两个效应分离开

【在 s******y 的大作中提到】
: 你好像理解错我的意思了。我的原意是说，FGF虽然有理论上的致癌风险，但是到底有
: 多大风险没有人知道。现在发现这个可以做治疗，就会有人去认真地搞明白了。而且这
: 个病不需要直接在人身上作。就像你说的那样，先用老鼠猴子试一下就知道是否值得在
: 人身上试验了。
: 另外，虽然我本身对FDA的批准流程不熟悉，但是现有的很多的药或者疗法都
: 是有非常多的副作用的，一样过了pipeline. 在我的认知中，我觉得关键是
: 这些副作用必须搞清楚并标明出来（比方说如果致癌，那么有多大风险？），让医生和
: 病人根据不同的风险程度来决定是否要上这个药。而不是一定要找到一个没有任何副作
: 用的药（这个几乎不可能）。
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e*y
36 楼
呵呵。那位同学应该是做药的。他的意思是FDA对不同疾病的药的毒性容忍度差别很大
的。如果这个疗法来治晚期癌症，那么毒性的concern要小很多。用来搞二型糖尿病，
照FDA现在的趋势，如果真有致癌的一点点可能性，哪怕是理论上的，那么批得可能性
几乎为零，不会说标出来让医生病人来选择的。FDA现在有点宁可错杀三千不可放过一
个的意思。

【在 s******y 的大作中提到】
: 你好像理解错我的意思了。我的原意是说，FGF虽然有理论上的致癌风险，但是到底有
: 多大风险没有人知道。现在发现这个可以做治疗，就会有人去认真地搞明白了。而且这
: 个病不需要直接在人身上作。就像你说的那样，先用老鼠猴子试一下就知道是否值得在
: 人身上试验了。
: 另外，虽然我本身对FDA的批准流程不熟悉，但是现有的很多的药或者疗法都
: 是有非常多的副作用的，一样过了pipeline. 在我的认知中，我觉得关键是
: 这些副作用必须搞清楚并标明出来（比方说如果致癌，那么有多大风险？），让医生和
: 病人根据不同的风险程度来决定是否要上这个药。而不是一定要找到一个没有任何副作
: 用的药（这个几乎不可能）。
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n*g
37 楼
好啊．

【在 D*a 的大作中提到】
: 给2型糖尿病的小鼠注射一次FGF1蛋白，血糖不但回复正常，胰岛素的敏感性也恢复正
: 常。
: http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature1
: 这也太简单了，估计一票人已经去打老鼠去了。一星期之内就知道能不能重复了吧。
: 文章也没说是为啥。
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w*g
38 楼
如果人能跟小鼠那样一天到晚转轮子的话我觉得也就不会得糖尿病了。我觉得研究糖尿
病得用一种sedative的动物。

【在 D*a 的大作中提到】
: 给2型糖尿病的小鼠注射一次FGF1蛋白，血糖不但回复正常，胰岛素的敏感性也恢复正
: 常。
: http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature1
: 这也太简单了，估计一票人已经去打老鼠去了。一星期之内就知道能不能重复了吧。
: 文章也没说是为啥。
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s*g
39 楼
也对啊！

【在 e****y 的大作中提到】
: 呵呵。那位同学应该是做药的。他的意思是FDA对不同疾病的药的毒性容忍度差别很大
: 的。如果这个疗法来治晚期癌症，那么毒性的concern要小很多。用来搞二型糖尿病，
: 照FDA现在的趋势，如果真有致癌的一点点可能性，哪怕是理论上的，那么批得可能性
: 几乎为零，不会说标出来让医生病人来选择的。FDA现在有点宁可错杀三千不可放过一
: 个的意思。
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s*g
40 楼
也对！

【在 e****y 的大作中提到】
: 呵呵。那位同学应该是做药的。他的意思是FDA对不同疾病的药的毒性容忍度差别很大
: 的。如果这个疗法来治晚期癌症，那么毒性的concern要小很多。用来搞二型糖尿病，
: 照FDA现在的趋势，如果真有致癌的一点点可能性，哪怕是理论上的，那么批得可能性
: 几乎为零，不会说标出来让医生病人来选择的。FDA现在有点宁可错杀三千不可放过一
: 个的意思。
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c*2
41 楼
make sense now

cancer。
treatment

【在 s****9 的大作中提到】
: 具体的我记不太清楚了，FGF1有2个receptor，其中一个receptor会导致liver cancer。
: Evans的这个paper属于的听起来很美妙，但是translational不了，老鼠会有cancer
: development，所以industry才specific engage一个receptor。
: 另外cytokine的half－life短，不如antibody好用。antibody可以monthly treatment
: ，临床上更可行。
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p*u
42 楼
Betatrophin 现在是啥情况？
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s*y
43 楼
可是很多用来治病的糖皮质激素，雄激素，雌激素，卵巢刺激素。。。等等等素在理论
上也都是有致癌可能的呀。他们不一样通过了么？这个难道不是要看剂量以及风险么的
大小么？

【在 e****y 的大作中提到】
: 呵呵。那位同学应该是做药的。他的意思是FDA对不同疾病的药的毒性容忍度差别很大
: 的。如果这个疗法来治晚期癌症，那么毒性的concern要小很多。用来搞二型糖尿病，
: 照FDA现在的趋势，如果真有致癌的一点点可能性，哪怕是理论上的，那么批得可能性
: 几乎为零，不会说标出来让医生病人来选择的。FDA现在有点宁可错杀三千不可放过一
: 个的意思。
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D*a
44 楼
求死亡率上升的paper
我记得我看到的综述是说好的glycemia control和并发症减少和life expectency正相
关啊

【在 w***a 的大作中提到】
: abstract里面说FGF1带来的insulin sensitization并不伴随weight gain和
: liver steatosis这些副作用。偶就奇怪了，这些糖被吸收以后，又没变成脂肪，
: 那干嘛去了？reviewer难道看是Evans的paper就不问这些问题了么？
: 在偶看来，任何企图提高insulin sensitivity来治愈糖尿病，特别是跟肥胖相关
: 的糖尿病的方案都fundamentally wrong.
: 此类方案都把insulin resistance作为prediabetic condition的病态来处理。
: 但实际上insulin resistance是机体本身against obesity的natural defense。
: 如果人已经肥胖了，提高胰岛素敏感性和糖摄取效率，就只会进一步增加肥胖，
: insulin sensitization只是把眼前问题搁置，造成长远更大麻烦的方案。
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D*r
45 楼
一针见效，不留后患。
怎么Nature也走起老军医的路数了？
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a*g
46 楼
你的观点有点道理，抛开这篇文章不说，肥胖本身并不一定导致代谢疾病例如糖尿病之
类，提高脂肪组织的insulin sensitivity老老实实让脂肪囤积在脂肪组织里不要跑到
别的组织里祸害也不失为一种可取的途径。先前给T2D病人用的rosiglitazone就是这种
路数嘛，病人体重是增加了，但是代谢相关指标也会有改善。

【在 w***a 的大作中提到】
: abstract里面说FGF1带来的insulin sensitization并不伴随weight gain和
: liver steatosis这些副作用。偶就奇怪了，这些糖被吸收以后，又没变成脂肪，
: 那干嘛去了？reviewer难道看是Evans的paper就不问这些问题了么？
: 在偶看来，任何企图提高insulin sensitivity来治愈糖尿病，特别是跟肥胖相关
: 的糖尿病的方案都fundamentally wrong.
: 此类方案都把insulin resistance作为prediabetic condition的病态来处理。
: 但实际上insulin resistance是机体本身against obesity的natural defense。
: 如果人已经肥胖了，提高胰岛素敏感性和糖摄取效率，就只会进一步增加肥胖，
: insulin sensitization只是把眼前问题搁置，造成长远更大麻烦的方案。
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P*A
47 楼
NASA都能导闹剧，一个evans至于让你这么高潮么？

【在 L****e 的大作中提到】
: "Evans is an authority on hormones, both their normal activities and their
: roles in disease."
: 如果这样的人也能搞出乌龙出来，那这个生物学界就真是没得救了，将整个NIH 砍了，
: 让所有人都失业，博士后都去充军，经费用来做导弹，满世界去抢钱算了，不要搞什么
: 研究了
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l*z
48 楼
type2通常不用insulin吧, type1才要打insulin.

【在 s******y 的大作中提到】
: 没有什么药没有副作用的吧。
: FGF 的一个已知副作用是“可能”有致癌风险。但是对很多生不如死的Diebete 病人，
: 这个风险或许是值得的。
: 而且对于Type 2, insulin 要天天高剂量的打，各种感染风险也很高。
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D*a
49 楼
初期不需要，但随着发展也会造成beta细胞减少和失去功能，就也需要了

【在 l****z 的大作中提到】
: type2通常不用insulin吧, type1才要打insulin.
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w*a
50 楼
肥胖当然不一定导致代谢病了，但那是基因型的问题。
有的人天生basal metabolic rate就高，摄入热量比常人多也没有明显的体重增加。
可还有不少人就是属于所谓的"thrifty genotype", 吃下去的食物甭管多少，总有一
定的比例会变成脂肪存储起来。这种基因型在历史上肯定是有进化优势的，饥荒来了，
就能多抗一阵子。人类历史几百万年，饥荒是到最近一两百年才比较少见。只是今天食
物极大丰富，这种基因型就遭殃了。
TZD这个破药现在已经能不用就不用了，本来绝大多数病人已经胖得不行了，
再吃这个药更胖，然后直接就heart attack啥也不用再吃了。。。
TZD确实短期会改善代谢指标，但是这就跟大坝水快漫出来了，不是去放水，而是去加
高坝墙一回事。

【在 a******g 的大作中提到】
: 你的观点有点道理，抛开这篇文章不说，肥胖本身并不一定导致代谢疾病例如糖尿病之
: 类，提高脂肪组织的insulin sensitivity老老实实让脂肪囤积在脂肪组织里不要跑到
: 别的组织里祸害也不失为一种可取的途径。先前给T2D病人用的rosiglitazone就是这种
: 路数嘛，病人体重是增加了，但是代谢相关指标也会有改善。
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m*8
51 楼
研究者一定会被追杀。
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L*s
52 楼
i only see the money...
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K*S
53 楼
要真成了的话几个大制药公司都歇菜了，本来是个慢性病，时不时地的用药，这下一针
就好了。或者这一针会很贵

【在 D*a 的大作中提到】
: 给2型糖尿病的小鼠注射一次FGF1蛋白，血糖不但回复正常，胰岛素的敏感性也恢复正
: 常。
: http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature1
: 这也太简单了，估计一票人已经去打老鼠去了。一星期之内就知道能不能重复了吧。
: 文章也没说是为啥。
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l*b
54 楼
如果我锻炼身体，减少摄入，通过增加肌肉肝脏脂肪组织的胰岛素敏感性，吸收了大量
的糖，请问我的血糖被吸收后变没变成脂肪？那我的糖如果没变成脂肪，都干嘛去了？
嗯，血糖一定得变成脂肪，
就是这么简单。嘿嘿。
退一万步讲，即便是糖变成了脂肪，那你倒是说说看，是高血糖危害大，还是肥胖危害
大？
在你看来的观点所以只是在你看来。全世界的科研工作者都是傻子，都没你眼光犀利啊。

【在 w***a 的大作中提到】
: abstract里面说FGF1带来的insulin sensitization并不伴随weight gain和
: liver steatosis这些副作用。偶就奇怪了，这些糖被吸收以后，又没变成脂肪，
: 那干嘛去了？reviewer难道看是Evans的paper就不问这些问题了么？
: 在偶看来，任何企图提高insulin sensitivity来治愈糖尿病，特别是跟肥胖相关
: 的糖尿病的方案都fundamentally wrong.
: 此类方案都把insulin resistance作为prediabetic condition的病态来处理。
: 但实际上insulin resistance是机体本身against obesity的natural defense。
: 如果人已经肥胖了，提高胰岛素敏感性和糖摄取效率，就只会进一步增加肥胖，
: insulin sensitization只是把眼前问题搁置，造成长远更大麻烦的方案。
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y*i
55 楼
您没学过热力学第一定律吧？锻炼以后血糖到哪里去想不明白？

啊。

【在 l****b 的大作中提到】
: 如果我锻炼身体，减少摄入，通过增加肌肉肝脏脂肪组织的胰岛素敏感性，吸收了大量
: 的糖，请问我的血糖被吸收后变没变成脂肪？那我的糖如果没变成脂肪，都干嘛去了？
: 嗯，血糖一定得变成脂肪，
: 就是这么简单。嘿嘿。
: 退一万步讲，即便是糖变成了脂肪，那你倒是说说看，是高血糖危害大，还是肥胖危害
: 大？
: 在你看来的观点所以只是在你看来。全世界的科研工作者都是傻子，都没你眼光犀利啊。
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l*b
56 楼
您没有学过语文吧？我讽刺他您看不出？

【在 y****i 的大作中提到】
: 您没学过热力学第一定律吧？锻炼以后血糖到哪里去想不明白？
:
: 啊。
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w*a
57 楼
你这样不行啊，回初中找物理老师补点课去。

啊。

【在 l****b 的大作中提到】
: 如果我锻炼身体，减少摄入，通过增加肌肉肝脏脂肪组织的胰岛素敏感性，吸收了大量
: 的糖，请问我的血糖被吸收后变没变成脂肪？那我的糖如果没变成脂肪，都干嘛去了？
: 嗯，血糖一定得变成脂肪，
: 就是这么简单。嘿嘿。
: 退一万步讲，即便是糖变成了脂肪，那你倒是说说看，是高血糖危害大，还是肥胖危害
: 大？
: 在你看来的观点所以只是在你看来。全世界的科研工作者都是傻子，都没你眼光犀利啊。
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w*a
58 楼
你在讽刺你自己吧？那个FGF1的文章里面哪里提到physical activity了？
连energy expenditure都木有吧？
锻炼身体本来就是糖尿病最简单的治疗方案，
所以这个毛病根本就是个public health的问题。
中国人80年代糖尿病发病率1%有木有？ 现在一个亿了，你说说怎么回事？

【在 l****b 的大作中提到】
: 您没有学过语文吧？我讽刺他您看不出？
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l*b
59 楼
你典型的智商大暴露啊。你说insulin sensitivity是胡扯，后又说sensitive了后血糖
会变成脂肪，增加肥胖大大的不利。我只是告诉你insulin sensitivity未必导致肥胖
，比如通过运动或节食。我举最简单的例子，反驳你关于基本代谢的误解，是想
stimulate你的思路，没想到你还真是算盘珠子拨一拨才会动一动。非得说FGF1没有增
加activity。
呐，我再提醒你一句，很多东西在肌肉里激活的话，都能达到insulin sensitization
的作用的，未必一定要通过增加physical activity的。exercise mimetic听说过吧？
再者，血糖如细胞便成脂肪了？没有其他通路了？
话说回来，这篇FGF1的文章里提到activity和energy expenditure （在supplemental
里），但是关于energy intake和expenditure的实验这些是不够的。为啥不够我就不科
普了，你自己琢磨吧。我再点拨你一下，去看看FGF1对肝脏的作用，加上外周glucose
uptake。看起来有点像metformin的。metformin不增肥，同样FGF1也未必会增肥。当然
FGF1完全可能改变肠道生理，就像bypass手术一样。现在不知道的，未必将来不知道。
我在此声明一下，我不是同意这篇FGF1的文章的结果，这个有待重复。只是从这一篇文
章里，你能得出那么多乱七八糟的言论，我不得不要劝退了，你还是不要做生物了吧，
不会有出息的。

【在 w***a 的大作中提到】
: 你在讽刺你自己吧？那个FGF1的文章里面哪里提到physical activity了？
: 连energy expenditure都木有吧？
: 锻炼身体本来就是糖尿病最简单的治疗方案，
: 所以这个毛病根本就是个public health的问题。
: 中国人80年代糖尿病发病率1%有木有？ 现在一个亿了，你说说怎么回事？
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w*a
60 楼
神马逻辑啊，讨论的前提就是physical activity不变的情况下，
强行通过药物介入提高insulin sensitivity来达到治疗糖尿病的目的，这个思路到底
有没有问题。你跑来扯什么节食和运动。要是大家都去节食和运动了，还有个毛的糖尿
病。
你也提到Metformin，这个药是通过insulin sensitization起作用的么？
治疗二型糖尿病哪个好用的药物是insulin sensitizer？
相比之下，Spiegelman那边要找个药来提高basal energy expenditure
从idea上讲要比insulin sensitization靠谱多了。
只不过他的irisin也是自说自话而已。
劝退就不用你来了，偶已经退了，你接着enjoy～～

sensitization
supplemental

【在 l****b 的大作中提到】
: 你典型的智商大暴露啊。你说insulin sensitivity是胡扯，后又说sensitive了后血糖
: 会变成脂肪，增加肥胖大大的不利。我只是告诉你insulin sensitivity未必导致肥胖
: ，比如通过运动或节食。我举最简单的例子，反驳你关于基本代谢的误解，是想
: stimulate你的思路，没想到你还真是算盘珠子拨一拨才会动一动。非得说FGF1没有增
: 加activity。
: 呐，我再提醒你一句，很多东西在肌肉里激活的话，都能达到insulin sensitization
: 的作用的，未必一定要通过增加physical activity的。exercise mimetic听说过吧？
: 再者，血糖如细胞便成脂肪了？没有其他通路了？
: 话说回来，这篇FGF1的文章里提到activity和energy expenditure （在supplemental
: 里），但是关于energy intake和expenditure的实验这些是不够的。为啥不够我就不科
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b*k
61 楼
列酮类不都是么。。

【在 w***a 的大作中提到】
: 神马逻辑啊，讨论的前提就是physical activity不变的情况下，
: 强行通过药物介入提高insulin sensitivity来达到治疗糖尿病的目的，这个思路到底
: 有没有问题。你跑来扯什么节食和运动。要是大家都去节食和运动了，还有个毛的糖尿
: 病。
: 你也提到Metformin，这个药是通过insulin sensitization起作用的么？
: 治疗二型糖尿病哪个好用的药物是insulin sensitizer？
: 相比之下，Spiegelman那边要找个药来提高basal energy expenditure
: 从idea上讲要比insulin sensitization靠谱多了。
: 只不过他的irisin也是自说自话而已。
: 劝退就不用你来了，偶已经退了，你接着enjoy～～
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w*a
62 楼
TZD这种现在都不用了啊，吃完了直接heart attack还怎么用？

【在 b******k 的大作中提到】
: 列酮类不都是么。。
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b*k
63 楼
我看ada2014指南里tzd还是二线用药啊 比dpp4排的还靠前

【在 w***a 的大作中提到】
: TZD这种现在都不用了啊，吃完了直接heart attack还怎么用？
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P*A
64 楼
只剩pioglitazone了吧？

【在 b******k 的大作中提到】
: 我看ada2014指南里tzd还是二线用药啊 比dpp4排的还靠前
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w*a
65 楼
好几个国家已经把TZD，Rosiglitazone这类药给禁了。
美国这边06年还大量用，annual market超20亿。
到12年只有几个millon的销量了。

【在 b******k 的大作中提到】
: 我看ada2014指南里tzd还是二线用药啊 比dpp4排的还靠前
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b*k
66 楼
多谢信息 这个我只是看过新闻 没有你们说的这么专业
不过这个和文章里的point没什么矛盾的吧 TZD下滑是因为ADE，又不是因为胰岛素增敏
这个路子fundamentally就是错的

【在 w***a 的大作中提到】
: 好几个国家已经把TZD，Rosiglitazone这类药给禁了。
: 美国这边06年还大量用，annual market超20亿。
: 到12年只有几个millon的销量了。
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w*a
67 楼
TZD一系列问题都跟weight gain有关，
最直接的就是引起心血管的麻烦。
这个很容易理解，PPARr或者SREBP1这些被激活了，那不正好把糖给继续变成脂肪。
要么adipogenesis，要么lipogenesis，结果都是继续变胖，然后走heart attack
game over的路子。。。
前面有人不服，在food intake不减少，energy expenditure没增加的前提下，
胰岛素增敏，血糖被身体吸收，偶不管你什么signal pathways，
糖不变脂肪，那变成小宇宙？

【在 b******k 的大作中提到】
: 多谢信息 这个我只是看过新闻 没有你们说的这么专业
: 不过这个和文章里的point没什么矛盾的吧 TZD下滑是因为ADE，又不是因为胰岛素增敏
: 这个路子fundamentally就是错的
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y*i
68 楼
一线医生基本都不用TZD了
现在最火爆的应该是GLP1了

【在 b******k 的大作中提到】
: 我看ada2014指南里tzd还是二线用药啊 比dpp4排的还靠前
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w*a
69 楼
GLP1很重要的作用是让人少吃。管住嘴了，那后面就好办多了。

【在 y****i 的大作中提到】
: 一线医生基本都不用TZD了
: 现在最火爆的应该是GLP1了
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l*b
70 楼
physical activity不变，muscle就不能消耗能量啦？你的思路果然是一维的。
我没有让大家都去节食运动，我只是让你知道不是所有insulin sensitization都会增
肥的，你语文四级过了没？大家不愿意节食运动，所以要做药来给懒人吃达到节食运动
的效果。明白？
metformin主要作用在肝，所以我让你想想FGF1是不是也可能作用于肝呢？再说，
metformin对insulin sensitivity没作用么？你多看点文献会死啊。
insulin sensitizer当然有好药物。格列酮的临床应用减少和他们降糖efficacy毫无关
系。这是部分controversial study造成医生不想找麻烦和病人观念共同造成的结果。
FDA最近已经澄清了格列酮对心脏的关系。
很高心你退了，我不知道你是否还从事和生物相关的工作，如果是的呢，有空多看看最
新文献。不要倒写陈年知识来跟人争论。当然，你大可说文献都是假的。那么，你怎样
都会是赢家。

【在 w***a 的大作中提到】
: 神马逻辑啊，讨论的前提就是physical activity不变的情况下，
: 强行通过药物介入提高insulin sensitivity来达到治疗糖尿病的目的，这个思路到底
: 有没有问题。你跑来扯什么节食和运动。要是大家都去节食和运动了，还有个毛的糖尿
: 病。
: 你也提到Metformin，这个药是通过insulin sensitization起作用的么？
: 治疗二型糖尿病哪个好用的药物是insulin sensitizer？
: 相比之下，Spiegelman那边要找个药来提高basal energy expenditure
: 从idea上讲要比insulin sensitization靠谱多了。
: 只不过他的irisin也是自说自话而已。
: 劝退就不用你来了，偶已经退了，你接着enjoy～～
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l*b
71 楼
老兄，看看FDA关于TZD心脏的作用最新的报告去吧。
血糖入了细胞，非得变脂肪? glycolysis和TCA cycle里糖有多少可能会变成其他物质
的？又有多少可能细微变化的glucose oxidation其实并不能被代谢笼检测到？
临床应用的药物里除了TZD外，没有insulin sensitization的功能了？
随便列几篇文献，唯求一笑尔。
http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAler
http://care.diabetesjournals.org/content/35/1/131.full
http://www.jci.org/articles/view/70704
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17941868

【在 w***a 的大作中提到】
: TZD一系列问题都跟weight gain有关，
: 最直接的就是引起心血管的麻烦。
: 这个很容易理解，PPARr或者SREBP1这些被激活了，那不正好把糖给继续变成脂肪。
: 要么adipogenesis，要么lipogenesis，结果都是继续变胖，然后走heart attack
: game over的路子。。。
: 前面有人不服，在food intake不减少，energy expenditure没增加的前提下，
: 胰岛素增敏，血糖被身体吸收，偶不管你什么signal pathways，
: 糖不变脂肪，那变成小宇宙？
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w*r
72 楼
看你的高论总有一种闭门造车，何不食肉糜的感觉，不光是科研讨论，还有社会话题。
看来一通百通这话一点没错，一个人的思维做事方式会反映在方方面面上。
actos lawsuit现在炒的热火朝天的，你们这些做生物的号称搞科研的居然都不知道？
pioglitazone导致Bladder cancer其实是很少见的情况，就这样的还被抓住不放，
Takeda和Eli lily要被罚创纪录的90亿美元，一堆的律师跃跃欲试着准备咬块肉下来。
你觉得FDA还会再批一个有很大可能增加cancer的糖尿病药物吗？你觉得还有药厂有兴
趣趟这谭浑水吗？你在这自说自话，假设这样假设那样，有意义吗？
拜托你们这些当PI的，能不能睁眼看看世界？

【在 s******y 的大作中提到】
: 你好像理解错我的意思了。我的原意是说，FGF虽然有理论上的致癌风险，但是到底有
: 多大风险没有人知道。现在发现这个可以做治疗，就会有人去认真地搞明白了。而且这
: 个病不需要直接在人身上作。就像你说的那样，先用老鼠猴子试一下就知道是否值得在
: 人身上试验了。
: 另外，虽然我本身对FDA的批准流程不熟悉，但是现有的很多的药或者疗法都
: 是有非常多的副作用的，一样过了pipeline. 在我的认知中，我觉得关键是
: 这些副作用必须搞清楚并标明出来（比方说如果致癌，那么有多大风险？），让医生和
: 病人根据不同的风险程度来决定是否要上这个药。而不是一定要找到一个没有任何副作
: 用的药（这个几乎不可能）。
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w*j
73 楼

Metformin刚刚被发现通过抑制线粒体glycerophosphate dehydrogenase来抑制糖异生
（Nature. 2014 Jun 26;510(7506):542-6）
Irisin那东西好像也在也不火了？

【在 w***a 的大作中提到】
: 神马逻辑啊，讨论的前提就是physical activity不变的情况下，
: 强行通过药物介入提高insulin sensitivity来达到治疗糖尿病的目的，这个思路到底
: 有没有问题。你跑来扯什么节食和运动。要是大家都去节食和运动了，还有个毛的糖尿
: 病。
: 你也提到Metformin，这个药是通过insulin sensitization起作用的么？
: 治疗二型糖尿病哪个好用的药物是insulin sensitizer？
: 相比之下，Spiegelman那边要找个药来提高basal energy expenditure
: 从idea上讲要比insulin sensitization靠谱多了。
: 只不过他的irisin也是自说自话而已。
: 劝退就不用你来了，偶已经退了，你接着enjoy～～
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s*t
74 楼
原来在一个生产糖尿病药的药厂工作过，现在的领域和糖尿病有点点相关，说几句个人
感觉，纯感觉。
1. 不是类似胰岛素或者不是直接刺激胰腺的能治疗糖尿病的药，不太可能对insulin
sensitization没有影响，或迟或早你能观测到这种影响。
2。不太看好excercise mimetic,可以激活或提高肌肉对血糖的调节，短时间可能很有
效，不过一旦带来肌肉其他功能的损害，很可能是灾难性的。生命在于运动，其实就是
对肌肉特别是骨骼肌和肝脏说的。
3。FGF-1基本没戏，如果现有这篇文章，后来再有致癌可能性报告，还有可能有制药公
司跳这个大坑。但致癌可能性已经知道，没有任何人愿意去承担上百亿的风险，别说
FDA批不批，没有制药公司敢试，就根本轮不到批不批这个问题。如FGF-1对肝脏有致癌
作用，很可能它对血糖调节的重要靶点就在肝脏，这个副作用，就和我前面说的
excercise mimetic对骨骼肌的可能副作用道理一样。
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w*a
75 楼
看来你真的是埃文斯童鞋的粉丝。
他那个exercise mimetics的idea，十几年了吧？
学术界有人follow么？
muscle不contract，靠药物激活PPARdelta/PGC1a/AMPK这些就能起到和锻炼一样的效果
, 所以吃饱了撑了，再吃颗Evans药丸，躺沙发上发通fever就一切OK了。

【在 l****b 的大作中提到】
: physical activity不变，muscle就不能消耗能量啦？你的思路果然是一维的。
: 我没有让大家都去节食运动，我只是让你知道不是所有insulin sensitization都会增
: 肥的，你语文四级过了没？大家不愿意节食运动，所以要做药来给懒人吃达到节食运动
: 的效果。明白？
: metformin主要作用在肝，所以我让你想想FGF1是不是也可能作用于肝呢？再说，
: metformin对insulin sensitivity没作用么？你多看点文献会死啊。
: insulin sensitizer当然有好药物。格列酮的临床应用减少和他们降糖efficacy毫无关
: 系。这是部分controversial study造成医生不想找麻烦和病人观念共同造成的结果。
: FDA最近已经澄清了格列酮对心脏的关系。
: 很高心你退了，我不知道你是否还从事和生物相关的工作，如果是的呢，有空多看看最
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w*a
76 楼
Metformin的机理研究是个joke吧。
要是翻paper，有说激活AMPK，PKA，LKB1的，有说是glucagon的antagonizer的，还有
说通过影响GLP-1改变gut microbiota的。这大部分也都是CNS级别的paper，你信哪个
去？
这些信号激活了都能提高insulin sensitivity，所以还可以说metformin也是通过
Insulin sensitization起作用的。。。

【在 w***j 的大作中提到】
:
: Metformin刚刚被发现通过抑制线粒体glycerophosphate dehydrogenase来抑制糖异生
: （Nature. 2014 Jun 26;510(7506):542-6）
: Irisin那东西好像也在也不火了？
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z*8
77 楼

有没有这个可能。insulin sensitivity增强，血液insulin 大幅下降
，导致lipid 合成下降。

【在 w***a 的大作中提到】
: TZD一系列问题都跟weight gain有关，
: 最直接的就是引起心血管的麻烦。
: 这个很容易理解，PPARr或者SREBP1这些被激活了，那不正好把糖给继续变成脂肪。
: 要么adipogenesis，要么lipogenesis，结果都是继续变胖，然后走heart attack
: game over的路子。。。
: 前面有人不服，在food intake不减少，energy expenditure没增加的前提下，
: 胰岛素增敏，血糖被身体吸收，偶不管你什么signal pathways，
: 糖不变脂肪，那变成小宇宙？
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l*b
78 楼
I can’t type Chinese at work, so bear with me for the use of English.
1) Make no mistake, my friend. I am no Evans’ fan. And exercise mimetic
is not his idea. We are here to discuss science, not personal belief.
2) Exercise mimetic is just an example. Do you know what an example is?
That doesn’t mean that I believe in it. But certainly not having too many
follow-ups or not having a drug on the market with this mechanism of action
is not evidence to say that it doesn’t work. We have not successfully cured
HIV, cancers, HCV, and many other diseases – should we then say that every
concept we have for those diseases is wrong? Why do we do anything then?
Just sit there like you do?
3) Muscle PGC1 PPARdelta, or whatever pathway that sensitizes the insulin
action won’t work, because there is no follow-ups? Keep a lookout for
clinical trials. They will be some emerging soon.
4) Here is another example – can you explain to me why bariatric bypass
surgery lowers glucose faster and better than the weight controlled and food
intake controlled subjects? Do you think it is solely due to activity or
energy expenditure? If not, what is the mechanism? Why doesn’t glucose turn
into fat in the surgery patient?
OK, enough said. I won’t spend time arguing with you anymore. You have
successfully brought me down to your level and beat me with your experience.

【在 w***a 的大作中提到】
: 看来你真的是埃文斯童鞋的粉丝。
: 他那个exercise mimetics的idea，十几年了吧？
: 学术界有人follow么？
: muscle不contract，靠药物激活PPARdelta/PGC1a/AMPK这些就能起到和锻炼一样的效果
: , 所以吃饱了撑了，再吃颗Evans药丸，躺沙发上发通fever就一切OK了。
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d*n
79 楼
人家攻击一下exercise mimetic,你居然能联系到HIV ,every concept,也太会展开le

mimetic
action
cured
every

【在 l****b 的大作中提到】
: I can’t type Chinese at work, so bear with me for the use of English.
: 1) Make no mistake, my friend. I am no Evans’ fan. And exercise mimetic
: is not his idea. We are here to discuss science, not personal belief.
: 2) Exercise mimetic is just an example. Do you know what an example is?
: That doesn’t mean that I believe in it. But certainly not having too many
: follow-ups or not having a drug on the market with this mechanism of action
: is not evidence to say that it doesn’t work. We have not successfully cured
: HIV, cancers, HCV, and many other diseases – should we then say that every
: concept we have for those diseases is wrong? Why do we do anything then?
: Just sit there like you do?
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w*a
80 楼
energy intake/output balance是问题根本，吃下去的糖和脂总要有地方去。
不是堆起来就是烧掉。难道还有别的去处么？
insulin resistant或者sensitive只不过是自然调节而已，改变不了energy balance。

【在 z********8 的大作中提到】
:
: 有没有这个可能。insulin sensitivity增强，血液insulin 大幅下降
: ，导致lipid 合成下降。
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w*a
81 楼
I am sorry to bring you down, but what levels are you up to?

mimetic
action
cured
every

【在 l****b 的大作中提到】
: I can’t type Chinese at work, so bear with me for the use of English.
: 1) Make no mistake, my friend. I am no Evans’ fan. And exercise mimetic
: is not his idea. We are here to discuss science, not personal belief.
: 2) Exercise mimetic is just an example. Do you know what an example is?
: That doesn’t mean that I believe in it. But certainly not having too many
: follow-ups or not having a drug on the market with this mechanism of action
: is not evidence to say that it doesn’t work. We have not successfully cured
: HIV, cancers, HCV, and many other diseases – should we then say that every
: concept we have for those diseases is wrong? Why do we do anything then?
: Just sit there like you do?
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D*a
82 楼
人的基础代谢本来就有高有低吧，有的人不锻炼就跟麻杆似的，吃得比别人多也不胖，
上网上哭求增胖的也不是没有。
我同意这个病对很多人来说就是个懒病，而美国人各种想要继续懒下去...不过从思路
来说，不通过锻炼也应该能有激活基础代谢的途径啊（虽然不一定是FGF1或者其他已经
在市面上的药）。

【在 w***a 的大作中提到】
: energy intake/output balance是问题根本，吃下去的糖和脂总要有地方去。
: 不是堆起来就是烧掉。难道还有别的去处么？
: insulin resistant或者sensitive只不过是自然调节而已，改变不了energy balance。
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w*a
83 楼
这个帖子偶在前面提过基础代谢水平差异是基因型的区别。
对付这种genomic problem，本来就没多大办法。
前面提到的exercise mimetics就是不通过锻炼激活基础代谢。
用什么AICAR之类的味耗子，但是目前还没有用到人身上能work的。
吸大麻，摇头丸之类的也许会work，嗯。

【在 D*a 的大作中提到】
: 人的基础代谢本来就有高有低吧，有的人不锻炼就跟麻杆似的，吃得比别人多也不胖，
: 上网上哭求增胖的也不是没有。
: 我同意这个病对很多人来说就是个懒病，而美国人各种想要继续懒下去...不过从思路
: 来说，不通过锻炼也应该能有激活基础代谢的途径啊（虽然不一定是FGF1或者其他已经
: 在市面上的药）。
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D*a
84 楼
我觉得基因型的问题不在于不能逆转，在于基因型的作用是源源不断的，那么只有锻炼
这种长期坚持没副作用的才ethic，药但凡有点副作用，就不可能让人持续吃来对抗基
因。
嗯，其实我们说的是一个意思。
但是如果归到基因型上了，就说明有些人的基因型也的确是喝凉水都长胖的，所以如果
只说只要你去锻炼就行了，那也说不通，还是要有一些拮抗药物。

【在 w***a 的大作中提到】
: 这个帖子偶在前面提过基础代谢水平差异是基因型的区别。
: 对付这种genomic problem，本来就没多大办法。
: 前面提到的exercise mimetics就是不通过锻炼激活基础代谢。
: 用什么AICAR之类的味耗子，但是目前还没有用到人身上能work的。
: 吸大麻，摇头丸之类的也许会work，嗯。
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w*a
85 楼
喝凉水都长胖的就是所谓的“thrifty genotype”
Arizon的那个印第安部落Pima，本来就没有人肥胖或者糖尿病，
自从用上了food stamp，95%的人overweight，50% diabetic。

【在 D*a 的大作中提到】
: 我觉得基因型的问题不在于不能逆转，在于基因型的作用是源源不断的，那么只有锻炼
: 这种长期坚持没副作用的才ethic，药但凡有点副作用，就不可能让人持续吃来对抗基
: 因。
: 嗯，其实我们说的是一个意思。
: 但是如果归到基因型上了，就说明有些人的基因型也的确是喝凉水都长胖的，所以如果
: 只说只要你去锻炼就行了，那也说不通，还是要有一些拮抗药物。
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b*k
86 楼
你这个观点我不是很能follow。exercise mimetics是不是有很严重的副作用是一个问题
，但是你不能用能量守恒的理论还否认有办法可以让肌肉不contract但是也消耗能量吧
？增加肌肉的基础代谢率发发热不是就可以么？

【在 w***a 的大作中提到】
: 这个帖子偶在前面提过基础代谢水平差异是基因型的区别。
: 对付这种genomic problem，本来就没多大办法。
: 前面提到的exercise mimetics就是不通过锻炼激活基础代谢。
: 用什么AICAR之类的味耗子，但是目前还没有用到人身上能work的。
: 吸大麻，摇头丸之类的也许会work，嗯。
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P*A
87 楼
可以，用电流就可以，李小龙就是迷恋这种方法烧脂肪，把自己搞死的

问题

【在 b******k 的大作中提到】
: 你这个观点我不是很能follow。exercise mimetics是不是有很严重的副作用是一个问题
: ，但是你不能用能量守恒的理论还否认有办法可以让肌肉不contract但是也消耗能量吧
: ？增加肌肉的基础代谢率发发热不是就可以么？
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b*k
88 楼
现在不讨论副作用 就讨论肌肉不contract单纯提高代谢率有什么fundamental的问题，
说泛一点，就是不提高Physical activity，肌肉吸收的糖除了变成糖元最后变脂肪还有
没有地方可以去。

【在 P*A 的大作中提到】
: 可以，用电流就可以，李小龙就是迷恋这种方法烧脂肪，把自己搞死的
:
: 问题
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d*n
89 楼
fundamental的问题就是有副作用

还有

【在 b******k 的大作中提到】
: 现在不讨论副作用 就讨论肌肉不contract单纯提高代谢率有什么fundamental的问题，
: 说泛一点，就是不提高Physical activity，肌肉吸收的糖除了变成糖元最后变脂肪还有
: 没有地方可以去。
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b*k
90 楼
你展开说说？为什么不运动单纯提高基础代谢率有fundamental flaw? 人群中也有天然
variation就是基础代谢率很高的人啊

【在 d*****n 的大作中提到】
: fundamental的问题就是有副作用
:
: 还有
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w*a
91 楼
不讨论副作用，不讨论是否comfortable，发热当然可以的，但就是现在没有安全的让
人发热的药。
如果一个人天天fever，肯定用不了多久就瘦下来了。。。
甲状腺，肾上腺素这些都可以提高代谢率，但是心脏受不了。
这么简单的idea，如果很容易work，早被人试出来了。

还有

【在 b******k 的大作中提到】
: 现在不讨论副作用 就讨论肌肉不contract单纯提高代谢率有什么fundamental的问题，
: 说泛一点，就是不提高Physical activity，肌肉吸收的糖除了变成糖元最后变脂肪还有
: 没有地方可以去。
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b*k
92 楼
所以嘛 你说市面上的data都不可用 比如Evans那个小药丸 这个我完全同意。但是你说
insulin sensitizer完全不可能用就不对了吧？
理论上要是有个药能sensitize insulin也能增加基础代谢率 同时也安全 那当然可以用
啊 为啥不行？也没有理论障碍使得这种药完全研究不出来对吧？

【在 w***a 的大作中提到】
: 不讨论副作用，不讨论是否comfortable，发热当然可以的，但就是现在没有安全的让
: 人发热的药。
: 如果一个人天天fever，肯定用不了多久就瘦下来了。。。
: 甲状腺，肾上腺素这些都可以提高代谢率，但是心脏受不了。
: 这么简单的idea，如果很容易work，早被人试出来了。
:
: 还有
avatar
w*a
93 楼
基础代谢率高的人，他的整套基因组适应了这个代谢率，或者说他的代谢率是各种gene
variations一起组成的portfolio所决定的，因而人家天生就可以handle相应的energy
balance。
基础代谢低的人，靠药物刺激某一两条信号通路而提高代谢水平，动力学跟上面提到的
根本不是一回事。
这就是为什么多数这种药物都有强烈副作用的原因。

【在 b******k 的大作中提到】
: 你展开说说？为什么不运动单纯提高基础代谢率有fundamental flaw? 人群中也有天然
: variation就是基础代谢率很高的人啊
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x*e
94 楼
基础代谢率高的寿命会短吧

【在 b******k 的大作中提到】
: 你展开说说？为什么不运动单纯提高基础代谢率有fundamental flaw? 人群中也有天然
: variation就是基础代谢率很高的人啊
avatar
x*e
95 楼
fever久了问题多了去 各种酶失活

【在 w***a 的大作中提到】
: 不讨论副作用，不讨论是否comfortable，发热当然可以的，但就是现在没有安全的让
: 人发热的药。
: 如果一个人天天fever，肯定用不了多久就瘦下来了。。。
: 甲状腺，肾上腺素这些都可以提高代谢率，但是心脏受不了。
: 这么简单的idea，如果很容易work，早被人试出来了。
:
: 还有
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w*a
96 楼
能够安全的增加基础代谢率，insulin sensitivity自然而然就上去了，根本无需特别
针对insulin信号通路。
White fat的browning就是这个思路。但是现在还在扯淡的水平上。

以用

【在 b******k 的大作中提到】
: 所以嘛 你说市面上的data都不可用 比如Evans那个小药丸 这个我完全同意。但是你说
: insulin sensitizer完全不可能用就不对了吧？
: 理论上要是有个药能sensitize insulin也能增加基础代谢率 同时也安全 那当然可以用
: 啊 为啥不行？也没有理论障碍使得这种药完全研究不出来对吧？
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b*k
97 楼
你这个逻辑不成立。。。没有人期待一个小分子能模拟基因组大范围变化的结果 但是只
要能在一定时间一定程度上模拟就能用来治病了 这有什么奇怪的么 癌症组织的基因组
变化怎么也比一个代谢率高的正常人来的剧烈吧？

gene
energy

【在 w***a 的大作中提到】
: 基础代谢率高的人，他的整套基因组适应了这个代谢率，或者说他的代谢率是各种gene
: variations一起组成的portfolio所决定的，因而人家天生就可以handle相应的energy
: balance。
: 基础代谢低的人，靠药物刺激某一两条信号通路而提高代谢水平，动力学跟上面提到的
: 根本不是一回事。
: 这就是为什么多数这种药物都有强烈副作用的原因。
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w*a
98 楼
问题是对于治疗肥胖，糖尿病这种慢性代谢病，一个前提必须是用药方便，没有痛苦，
长期服用副作用还得很小。否则直接去跑步了，病人不可能为了吃饱了可以躺沙发这个
目的而去忍受强烈副作用的。这个跟癌症不一样。
这么高的要求，找不到合适的小分子药，一点也不奇怪。Metformin算是不错的了，但
是也就是凑合用，不解决根本问题。

是只

【在 b******k 的大作中提到】
: 你这个逻辑不成立。。。没有人期待一个小分子能模拟基因组大范围变化的结果 但是只
: 要能在一定时间一定程度上模拟就能用来治病了 这有什么奇怪的么 癌症组织的基因组
: 变化怎么也比一个代谢率高的正常人来的剧烈吧？
:
: gene
: energy
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D*a
99 楼
有些肥胖病人运动也不好开始，最便捷的运动跑步很伤膝盖。

【在 w***a 的大作中提到】
: 问题是对于治疗肥胖，糖尿病这种慢性代谢病，一个前提必须是用药方便，没有痛苦，
: 长期服用副作用还得很小。否则直接去跑步了，病人不可能为了吃饱了可以躺沙发这个
: 目的而去忍受强烈副作用的。这个跟癌症不一样。
: 这么高的要求，找不到合适的小分子药，一点也不奇怪。Metformin算是不错的了，但
: 是也就是凑合用，不解决根本问题。
:
: 是只
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x*e
100 楼
cell刚发了两篇white fat browning的paper
有内行来评论一下吗？

【在 w***a 的大作中提到】
: 能够安全的增加基础代谢率，insulin sensitivity自然而然就上去了，根本无需特别
: 针对insulin信号通路。
: White fat的browning就是这个思路。但是现在还在扯淡的水平上。
:
: 以用
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x*e
101 楼
游泳

【在 D*a 的大作中提到】
: 有些肥胖病人运动也不好开始，最便捷的运动跑步很伤膝盖。
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b*k
102 楼
你这个我不反对

【在 w***a 的大作中提到】
: 问题是对于治疗肥胖，糖尿病这种慢性代谢病，一个前提必须是用药方便，没有痛苦，
: 长期服用副作用还得很小。否则直接去跑步了，病人不可能为了吃饱了可以躺沙发这个
: 目的而去忍受强烈副作用的。这个跟癌症不一样。
: 这么高的要求，找不到合适的小分子药，一点也不奇怪。Metformin算是不错的了，但
: 是也就是凑合用，不解决根本问题。
:
: 是只
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z*8
103 楼

Metformin算是神药了。还是非常安全的促进怀孕的药物。

【在 w***a 的大作中提到】
: 问题是对于治疗肥胖，糖尿病这种慢性代谢病，一个前提必须是用药方便，没有痛苦，
: 长期服用副作用还得很小。否则直接去跑步了，病人不可能为了吃饱了可以躺沙发这个
: 目的而去忍受强烈副作用的。这个跟癌症不一样。
: 这么高的要求，找不到合适的小分子药，一点也不奇怪。Metformin算是不错的了，但
: 是也就是凑合用，不解决根本问题。
:
: 是只
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v*e
104 楼
靠谱

cancer。
treatment

【在 s****9 的大作中提到】
: 具体的我记不太清楚了，FGF1有2个receptor，其中一个receptor会导致liver cancer。
: Evans的这个paper属于的听起来很美妙，但是translational不了，老鼠会有cancer
: development，所以industry才specific engage一个receptor。
: 另外cytokine的half－life短，不如antibody好用。antibody可以monthly treatment
: ，临床上更可行。
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d*o
105 楼
游泳
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D*a
106 楼
我还是大学毕业了才自己报班学了游泳...
不得不承认跑步的确是最便捷的。不过我觉得一开始还是很难坚持的，从第二分钟一直
喘到半小时...游泳倒是挺容易坚持的，不过也是最近才养成习惯，隔天一次，打算一
直坚持游泳，坚持一两个月之后再上跑步，可能痛苦会小点...

【在 x********e 的大作中提到】
: 游泳
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w*2
107 楼
the logic to increase basal energy expenditure has its own side effects, one
of the major ones is the shortened life span.
all these drug treatments of type ii diabetes are fundamentally wrong and
just makeup.
type ii diabetes and obesity are caused by the curing of CHD. at the time,
CHD was the major focus, but people used cholesterol receptor inhibitor to
treat CHD, instead of using high cholesterol as the warning signal of energy
redundance. now CHD death rate is down, but energy redundance is there,
therefore, type ii diabetes and obesity come. if both of these can be cured
by some magic bullet, wait for another god's call on the result of energy
redundance.
life style diseases need the treatment of life style changes.period.
all others are just for fame and money, but for truth.

【在 w***a 的大作中提到】
: 神马逻辑啊，讨论的前提就是physical activity不变的情况下，
: 强行通过药物介入提高insulin sensitivity来达到治疗糖尿病的目的，这个思路到底
: 有没有问题。你跑来扯什么节食和运动。要是大家都去节食和运动了，还有个毛的糖尿
: 病。
: 你也提到Metformin，这个药是通过insulin sensitization起作用的么？
: 治疗二型糖尿病哪个好用的药物是insulin sensitizer？
: 相比之下，Spiegelman那边要找个药来提高basal energy expenditure
: 从idea上讲要比insulin sensitization靠谱多了。
: 只不过他的irisin也是自说自话而已。
: 劝退就不用你来了，偶已经退了，你接着enjoy～～
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R*n
108 楼
立刻想起那篇被吹上天的betatrophin刺激胰岛细胞增殖的文章，不过谁知道呢，看看
能不能有人重复出来先

【在 D*a 的大作中提到】
: 给2型糖尿病的小鼠注射一次FGF1蛋白，血糖不但回复正常，胰岛素的敏感性也恢复正
: 常。
: http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature1
: 这也太简单了，估计一票人已经去打老鼠去了。一星期之内就知道能不能重复了吧。
: 文章也没说是为啥。
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t*h
109 楼
已经被他自己和其它组否定了，对人的胰岛没用。

【在 R******n 的大作中提到】
: 立刻想起那篇被吹上天的betatrophin刺激胰岛细胞增殖的文章，不过谁知道呢，看看
: 能不能有人重复出来先
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d*3
110 楼
估计又有几家药厂要浪费几百万了，就像上他出那篇PPARdelta的文章一样。
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Y*n
111 楼
Betatrophin Versus Bitter-Trophin and the Elephant in the Room: Time for a
New Normal in β-Cell Regeneration Research
http://diabetes.diabetesjournals.org/content/63/4/1198.full

【在 R******n 的大作中提到】
: 立刻想起那篇被吹上天的betatrophin刺激胰岛细胞增殖的文章，不过谁知道呢，看看
: 能不能有人重复出来先
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e*n
112 楼
Oh, No.
Insulin sensitization would result in increase in RER, which shows the
elevation of carbohydrate oxidation and the concomitant reduction of fat
oxidation. Therefore, the overall energy expenditure would not be altered.
If food intake is not affected, adiposity and body weight will then be
maintained. The increased glucose taken into cells will get burned,
replacing the elevated fatty acid oxidation in diabetic state. The
biochemical mechanism underlying glucose/fatty acid fuel selection here is "
reverse Randle cycle". An increase in glucose oxidation leads to
accumulation of malonyl-CoA that is a potent inhibitor of CPT-1, a key
enzyme in fatty acid oxidation. Thus, without the increase in energy demand,
increase in glucose oxidation will leads to decrease in fatty acid
oxidation. Again the overall energy expenditure remains unchanged.
咱们有话好好说，别个人攻击。There is no stupid question in science.

【在 w***a 的大作中提到】
: TZD一系列问题都跟weight gain有关，
: 最直接的就是引起心血管的麻烦。
: 这个很容易理解，PPARr或者SREBP1这些被激活了，那不正好把糖给继续变成脂肪。
: 要么adipogenesis，要么lipogenesis，结果都是继续变胖，然后走heart attack
: game over的路子。。。
: 前面有人不服，在food intake不减少，energy expenditure没增加的前提下，
: 胰岛素增敏，血糖被身体吸收，偶不管你什么signal pathways，
: 糖不变脂肪，那变成小宇宙？
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e*n
113 楼
Sure. For example, increase futile cycle in muscle. Over-activating SERCA
results in increase in Ca+ cycling, which by nature is a futile cycle. All
fuels including glucose and fat are oxidized to produce ATP that is
eventually lost as heat.

还有

【在 b******k 的大作中提到】
: 现在不讨论副作用 就讨论肌肉不contract单纯提高代谢率有什么fundamental的问题，
: 说泛一点，就是不提高Physical activity，肌肉吸收的糖除了变成糖元最后变脂肪还有
: 没有地方可以去。
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e*n
114 楼
现在好多所谓的大paper 完全违反生理学原理，没什么意义。 Please keep in mind,
energy demand determines energy expenditure, and NOT the other way around!
Without the increase in energy demand, a mere expansion of oxidative
capacity, such as induction of browning of WAT, will not do anything!
Browning of WAT is operative under cold because the body energy demand under
cold stress is increased (to maintain temperature homeostasis). I don't
believe the idea of treating metabolic syndrome by inducing browning. Unless
energy demand is elevated, browning will not affect energy expenditure,
adiposity or body weight. Irisin can increase BMR, which is most likely due
to the increased muscle mass, rather than induction of browning. Greater
muscle mass poses bigger energy demand, which thus increases total energy
expenditure. Bruce got challenged with his Irisin story at Keystone
conference a couple of years ago.

【在 x********e 的大作中提到】
: cell刚发了两篇white fat browning的paper
: 有内行来评论一下吗？
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D*a
115 楼
唉，其实美国人好多研究都是在懒的基础上怎么样瘦吧。。。。那怎么办，怎么治懒？
估计也是想发明啥药片，吃了大脑就喜欢运动了，那就好了。

,

under
Unless
due

【在 e*****n 的大作中提到】
: 现在好多所谓的大paper 完全违反生理学原理，没什么意义。 Please keep in mind,
: energy demand determines energy expenditure, and NOT the other way around!
: Without the increase in energy demand, a mere expansion of oxidative
: capacity, such as induction of browning of WAT, will not do anything!
: Browning of WAT is operative under cold because the body energy demand under
: cold stress is increased (to maintain temperature homeostasis). I don't
: believe the idea of treating metabolic syndrome by inducing browning. Unless
: energy demand is elevated, browning will not affect energy expenditure,
: adiposity or body weight. Irisin can increase BMR, which is most likely due
: to the increased muscle mass, rather than induction of browning. Greater
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s*s
116 楼
我来说一句外行话，打一针直接破坏完整三羧酸循环，像癌细胞里面那样
找其他快速ATP通路，并把中间代谢产物直接排出体外，通过浪费能量的
方法减肥

,

under
Unless
due

【在 e*****n 的大作中提到】
: 现在好多所谓的大paper 完全违反生理学原理，没什么意义。 Please keep in mind,
: energy demand determines energy expenditure, and NOT the other way around!
: Without the increase in energy demand, a mere expansion of oxidative
: capacity, such as induction of browning of WAT, will not do anything!
: Browning of WAT is operative under cold because the body energy demand under
: cold stress is increased (to maintain temperature homeostasis). I don't
: believe the idea of treating metabolic syndrome by inducing browning. Unless
: energy demand is elevated, browning will not affect energy expenditure,
: adiposity or body weight. Irisin can increase BMR, which is most likely due
: to the increased muscle mass, rather than induction of browning. Greater
avatar
e*n
117 楼
This is indeed a very smart idea, and was tested years ago. The
deletion of the complex I component of electron transport chain (ETC)
dramatically improves metabolic phenotypes including resistance to diet-
induced obesity and insulin sensitization. The underlying mechanisms are
quite straightforward. Impairment of ETC function impacts both glucose and
fatty acid oxidations. When glucose oxidation is slowed down, glycolysis is
forced to expedite to catch up with production of ATP. This ensues elevation
of glucose uptake, which underlies increased insulin sensitivity. When
fatty acid oxidation is slowed down, incomplete oxidative products mainly of
long-chain acylcarnitines accumulate. Because they are cell-permeable,
these intermediates are released into the circulation, and further excreted
in urine. Consequently, the energy is wasted, which underlies the resistance
to high-
fat diet induced obesity.
The limitation with this approach in humans is that human oxidative capacity
is vast. Take muscle for example,even 70% of mitochondrial capacity is lost
, and the remaining 30% is still more than enough for fuel oxidation.

【在 s******s 的大作中提到】
: 我来说一句外行话，打一针直接破坏完整三羧酸循环，像癌细胞里面那样
: 找其他快速ATP通路，并把中间代谢产物直接排出体外，通过浪费能量的
: 方法减肥
:
: ,
:
: under
: Unless
: due
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