PD-1，不过是另一个诺贝尔科学神话# Biology - 生物学
n*e
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《肿瘤免疫治疗，科学还是神话》发布后，有网友希望听听尼罗河对PD-1抗体治疗肿瘤
的看法。还有人质问尼罗河为什么纠缠CTLA-4不放，其实真正有资格得诺贝尔奖的是PD
-1。如今又是岁末节庆时，鸡房已经竣工，落叶已经扫尽，这才有闲情逸致带着对科学
真理的敬畏和对科学忽悠的鄙夷，好好检点PD-1抗体治疗肿瘤的科学神话。
PD-1（programmed death 1）是一种重要的免疫抑制分子，与其配体 PD-L1（
programmed cell death-Ligand 1）特异结合。可以传导抑制性的信号，减低T细胞的
增生。肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细
胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细
胞发出攻击信号。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体
，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞
（附图）。
从最根本的原理出发，恶性肿瘤 ，是自身组织细胞的一部分。只是它们停留在幼稚细
胞阶段，不能发育成熟成为具有正常功能的细胞。而且会如同正常的幼稚细胞一样自我
复制而不会因为自身的成熟而停止。所以大多数恶性肿瘤细胞与处于同阶段的正常幼稚
细胞相比，并不存在显著的表型变化。除了少数具有典型染色体畸变的恶性肿瘤，比如
费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病。即使如此，这些在数量上剧烈扩增的慢性粒细
胞性白血病细胞甚至依然保有正常粒细胞的功能。
2014年本庶佑教授（（Honjo Tasuku））在台湾获得唐奖接受采访时，分享了1992年首
次发现PD-1基因与nivolumab的批准上市的经历，说到PD-1基因是当时他的一名研究生
Dr. Yasumasa Ishida发现的，起初并没有想到PD-1抑制剂会成为治疗肿瘤的药物。直
到2002年发现PD-L1表达于多个肿瘤时，预测阻断PD-1通路可能是肿瘤治疗的一个方向
。坚定了继续研发的免疫通路抗肿瘤药物的信心，最终于2014年4月把PD-1抑制剂（
nivolumab）变成了可用于临床治疗的药物。
PD-1抗体治疗肿瘤的神话是从PD-1配体开始的。Tasuku教授说2002年发现PD-L1表达于
多个肿瘤，慢慢就演化成恶性肿瘤细胞表达大量PD-1配体。通过与PD-1结合导致T杀伤
细胞失活从而实现肿瘤的免疫逃避。
但是Tasuku教授并没有告诉人们真相的另一面。肿瘤细胞表达PD-1配体是真的。但是表
达PD-1配体的不仅仅是肿瘤细胞。PD-1配体实际上是优先表达在增殖活跃的组织的幼稚
细胞上。
从组织水平上看，PD-1L在以成熟终末细胞为主的脑组织表达极低。而需要细胞活跃更
新的组织如呼吸道，消化道，骨髓，胎盘都有丰富表达（附件1）。更有说服力的是在
同一种组织比较幼稚与成熟细胞。这恰巧就是PD-1配体单克隆抗体首次成功制备之后完
成的第一个工作。作者在细胞发育分期比较明确的淋巴造血组织证实，PD-1L大量表达
在幼稚细胞丰富的中枢免疫器官胸腺和骨髓，而很少表达在外周免疫器官如脾脏和淋巴
结。特别值得注意的是，PD-1L表达在还没有出现细胞系标志而具备干细胞标志的造血
干细胞上（附件2）。此外，研究人员观察了不同肿瘤的PD-1L表达，对比非小细胞肺癌
，肾癌和黑色素瘤，发现非小细胞肺癌表达量最大，黑色素瘤最低。这也符合PD-1L表
达在幼稚细胞的规律（附件3）。
作为一种治疗恶性肿瘤的靶子，可以是一个细胞表面标志，可以是某种因子受体，也可
以是肿瘤细独有的某种生物行为。一个先决条件就是正常细胞和恶性肿瘤之间在这个靶
子的问题必须具有显著差异。有人研究发现，肝癌细胞与其周围的肝脏正常细胞PD-1L
表达有显著差异。这没问题。这是因为肝癌细胞是幼稚细胞，正常肝细胞是成熟终末细
胞。但是如果就此得出结论说PD-1抗体治疗肝癌不会损害肝脏就有问题了。如果用PD-1
抗体阻断淋巴细胞PD-1，受到T细胞攻击的不仅仅是肝癌细胞，还自然包括全身各种组
织中的干细胞祖细胞和原始幼稚细胞。从这个意义上看，PD-1抗体治疗在正常细胞与肿
瘤细胞之间完全没有选择性。
与CTLA-4抗体治疗一样，所谓解除免疫检查点激活抗肿瘤免疫不过是人工制造某种程度
的自身免疫性疾病让肿瘤细胞同时遭受一定程度的免疫打击。尼罗河在上一篇文章中已
经指出，CTLA-1抗体治疗并没有阻止肿瘤的进程。治疗组生存率下降的斜率与安慰剂基
本没有差别。只不过是将肿瘤复发推迟了一段时间。PD-1抗体治疗如果能改变肿瘤病人
的命运那可真的是一个神话。
附件1：
https://www.proteinatlas.org/ENSG00000120217-CD274/tissue
附件2：
Differential expression of PD-L1 and PD-L2, ligands for an inhibitory
receptor PD-1, in the cells of lymphohematopoietic tissues.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12161284
附件3：
PD-L1 Studies Across Tumor Types, Its Differential Expression and Predictive
Value in Patients Treated with Immune Checkpoint Inhibitors
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/clincanres/early/2017/05/19/1078-0432.CCR-16-3146.full.pdf
的看法。还有人质问尼罗河为什么纠缠CTLA-4不放，其实真正有资格得诺贝尔奖的是PD
-1。如今又是岁末节庆时，鸡房已经竣工，落叶已经扫尽，这才有闲情逸致带着对科学
真理的敬畏和对科学忽悠的鄙夷，好好检点PD-1抗体治疗肿瘤的科学神话。
PD-1（programmed death 1）是一种重要的免疫抑制分子，与其配体 PD-L1（
programmed cell death-Ligand 1）特异结合。可以传导抑制性的信号，减低T细胞的
增生。肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细
胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细
胞发出攻击信号。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体
，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞
（附图）。
从最根本的原理出发，恶性肿瘤 ，是自身组织细胞的一部分。只是它们停留在幼稚细
胞阶段，不能发育成熟成为具有正常功能的细胞。而且会如同正常的幼稚细胞一样自我
复制而不会因为自身的成熟而停止。所以大多数恶性肿瘤细胞与处于同阶段的正常幼稚
细胞相比，并不存在显著的表型变化。除了少数具有典型染色体畸变的恶性肿瘤，比如
费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病。即使如此，这些在数量上剧烈扩增的慢性粒细
胞性白血病细胞甚至依然保有正常粒细胞的功能。
2014年本庶佑教授（（Honjo Tasuku））在台湾获得唐奖接受采访时，分享了1992年首
次发现PD-1基因与nivolumab的批准上市的经历，说到PD-1基因是当时他的一名研究生
Dr. Yasumasa Ishida发现的，起初并没有想到PD-1抑制剂会成为治疗肿瘤的药物。直
到2002年发现PD-L1表达于多个肿瘤时，预测阻断PD-1通路可能是肿瘤治疗的一个方向
。坚定了继续研发的免疫通路抗肿瘤药物的信心，最终于2014年4月把PD-1抑制剂（
nivolumab）变成了可用于临床治疗的药物。
PD-1抗体治疗肿瘤的神话是从PD-1配体开始的。Tasuku教授说2002年发现PD-L1表达于
多个肿瘤，慢慢就演化成恶性肿瘤细胞表达大量PD-1配体。通过与PD-1结合导致T杀伤
细胞失活从而实现肿瘤的免疫逃避。
但是Tasuku教授并没有告诉人们真相的另一面。肿瘤细胞表达PD-1配体是真的。但是表
达PD-1配体的不仅仅是肿瘤细胞。PD-1配体实际上是优先表达在增殖活跃的组织的幼稚
细胞上。
从组织水平上看，PD-1L在以成熟终末细胞为主的脑组织表达极低。而需要细胞活跃更
新的组织如呼吸道，消化道，骨髓，胎盘都有丰富表达（附件1）。更有说服力的是在
同一种组织比较幼稚与成熟细胞。这恰巧就是PD-1配体单克隆抗体首次成功制备之后完
成的第一个工作。作者在细胞发育分期比较明确的淋巴造血组织证实，PD-1L大量表达
在幼稚细胞丰富的中枢免疫器官胸腺和骨髓，而很少表达在外周免疫器官如脾脏和淋巴
结。特别值得注意的是，PD-1L表达在还没有出现细胞系标志而具备干细胞标志的造血
干细胞上（附件2）。此外，研究人员观察了不同肿瘤的PD-1L表达，对比非小细胞肺癌
，肾癌和黑色素瘤，发现非小细胞肺癌表达量最大，黑色素瘤最低。这也符合PD-1L表
达在幼稚细胞的规律（附件3）。
作为一种治疗恶性肿瘤的靶子，可以是一个细胞表面标志，可以是某种因子受体，也可
以是肿瘤细独有的某种生物行为。一个先决条件就是正常细胞和恶性肿瘤之间在这个靶
子的问题必须具有显著差异。有人研究发现，肝癌细胞与其周围的肝脏正常细胞PD-1L
表达有显著差异。这没问题。这是因为肝癌细胞是幼稚细胞，正常肝细胞是成熟终末细
胞。但是如果就此得出结论说PD-1抗体治疗肝癌不会损害肝脏就有问题了。如果用PD-1
抗体阻断淋巴细胞PD-1，受到T细胞攻击的不仅仅是肝癌细胞，还自然包括全身各种组
织中的干细胞祖细胞和原始幼稚细胞。从这个意义上看，PD-1抗体治疗在正常细胞与肿
瘤细胞之间完全没有选择性。
与CTLA-4抗体治疗一样，所谓解除免疫检查点激活抗肿瘤免疫不过是人工制造某种程度
的自身免疫性疾病让肿瘤细胞同时遭受一定程度的免疫打击。尼罗河在上一篇文章中已
经指出，CTLA-1抗体治疗并没有阻止肿瘤的进程。治疗组生存率下降的斜率与安慰剂基
本没有差别。只不过是将肿瘤复发推迟了一段时间。PD-1抗体治疗如果能改变肿瘤病人
的命运那可真的是一个神话。
附件1：
https://www.proteinatlas.org/ENSG00000120217-CD274/tissue
附件2：
Differential expression of PD-L1 and PD-L2, ligands for an inhibitory
receptor PD-1, in the cells of lymphohematopoietic tissues.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12161284
附件3：
PD-L1 Studies Across Tumor Types, Its Differential Expression and Predictive
Value in Patients Treated with Immune Checkpoint Inhibitors
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/clincanres/early/2017/05/19/1078-0432.CCR-16-3146.full.pdf
