SIRT1 ACTIVTION BY SMALL MOLECULES-GSK与pfizer的STACs(SIRT - 未名空间MITBBS历史存档

SIRT1 ACTIVTION BY SMALL MOLECULES-GSK与pfizer的STACs(SIRT# Biology - 生物学

w*r2010-08-20 07:08

1 楼

http://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.M110.133892
http://www.nature.com/news/2010/100816/full/news.2010.412.html
http://www.xconomy.com/boston/2010/08/12/former-sirtris-execs-nonprofit-starts-selling-resveratrol-with-potential-anti-aging-effects-online/?single_page=true
GSK与pfizer的STACs(SIRT1 activating compounds)之争
故事从Resveratrol（白藜芦醇）说起，此物数结构数多酚化合物，红酒和红葡萄中含
有较多的多酚化合物，多酚化合物具有抗氧化的作用，因此抗衰老和长寿之功效早就被
人所认识到。具体到Resveratrol上，虽然这物1939年就被日本人提到，真正火爆要等
到60多年后的2003年，HMS的Sinclair在Nature1报告说resveratrol能显著延长

p*m2010-08-20 07:08

2 楼

funny story，这个系列故事算是我对于小biotech startup怎么做东西发财（先不说做
的是不是真的）的启蒙教材。。

【在 w**r 的大作中提到】

: http://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.M110.133892
: http://www.nature.com/news/2010/100816/full/news.2010.412.html
: http://www.xconomy.com/boston/2010/08/12/former-sirtris-execs-nonprofit-starts-selling-resveratrol-with-potential-anti-aging-effects-online/?single_page=true
: GSK与pfizer的STACs(SIRT1 activating compounds)之争
: 故事从Resveratrol（白藜芦醇）说起，此物数结构数多酚化合物，红酒和红葡萄中含
: 有较多的多酚化合物，多酚化合物具有抗氧化的作用，因此抗衰老和长寿之功效早就被
: 人所认识到。具体到Resveratrol上，虽然这物1939年就被日本人提到，真正火爆要等
: 到60多年后的2003年，HMS的Sinclair在Nature1报告说resveratrol能显著延长

t*d2010-08-20 07:08

3 楼

抗衰老药其实不是大药厂喜欢的东西。因为需要太长时间的follow up 来证明它们的有
效性。不过当成保健品卖是个不错的主意。
不太理解 GSK 为什么花这么大的价钱买这个药，Pfizer 又为什么这么眼红。

【在 w**r 的大作中提到】

: http://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.M110.133892
: http://www.nature.com/news/2010/100816/full/news.2010.412.html
: http://www.xconomy.com/boston/2010/08/12/former-sirtris-execs-nonprofit-starts-selling-resveratrol-with-potential-anti-aging-effects-online/?single_page=true
: GSK与pfizer的STACs(SIRT1 activating compounds)之争
: 故事从Resveratrol（白藜芦醇）说起，此物数结构数多酚化合物，红酒和红葡萄中含
: 有较多的多酚化合物，多酚化合物具有抗氧化的作用，因此抗衰老和长寿之功效早就被
: 人所认识到。具体到Resveratrol上，虽然这物1939年就被日本人提到，真正火爆要等
: 到60多年后的2003年，HMS的Sinclair在Nature1报告说resveratrol能显著延长

s*y2010-08-20 07:08

4 楼

很有意思：）

【在 w**r 的大作中提到】

: http://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.M110.133892
: http://www.nature.com/news/2010/100816/full/news.2010.412.html
: http://www.xconomy.com/boston/2010/08/12/former-sirtris-execs-nonprofit-starts-selling-resveratrol-with-potential-anti-aging-effects-online/?single_page=true
: GSK与pfizer的STACs(SIRT1 activating compounds)之争
: 故事从Resveratrol（白藜芦醇）说起，此物数结构数多酚化合物，红酒和红葡萄中含
: 有较多的多酚化合物，多酚化合物具有抗氧化的作用，因此抗衰老和长寿之功效早就被
: 人所认识到。具体到Resveratrol上，虽然这物1939年就被日本人提到，真正火爆要等
: 到60多年后的2003年，HMS的Sinclair在Nature1报告说resveratrol能显著延长

p*m2010-08-20 07:08

5 楼

这个药本来就不是为了抗衰老而是metabolic disorders吧如果我没记错 sirtris那
篇nature paper用的就是type II diabetes model

【在 t*d 的大作中提到】

: 抗衰老药其实不是大药厂喜欢的东西。因为需要太长时间的follow up 来证明它们的有
: 效性。不过当成保健品卖是个不错的主意。
: 不太理解 GSK 为什么花这么大的价钱买这个药，Pfizer 又为什么这么眼红。

w*e2010-08-20 07:08

6 楼

Right.

【在 p*****m 的大作中提到】

: 这个药本来就不是为了抗衰老而是metabolic disorders吧如果我没记错 sirtris那
: 篇nature paper用的就是type II diabetes model

m*s2010-08-20 07:08

7 楼

这个故事正在被复制。
最近内部人士爆料：DFCI的William Kaelin去年发了一篇Cancer Cell说可以通过抑制
一个酶的活性来抑制Breast Cancer。他随即与加州的一个小公司合作研发药物。然而
几个关键结果另2个Lab无法重复。据说有的结果连他自己Lab的人都无法重复。
不知又有哪家Big Pharma 要作冤大头了...

t*d2010-08-20 07:08

8 楼

原来是这样。多谢！

【在 p*****m 的大作中提到】

: 这个药本来就不是为了抗衰老而是metabolic disorders吧如果我没记错 sirtris那
: 篇nature paper用的就是type II diabetes model

h*o2010-08-20 07:08

9 楼

Exactly, no solid efficacy endpoint for anti-aging drugs.
That's probably why they switched to dietary supplement for Resveratrol,
another reason is patent issue.
First of all, they cannot patent resveratrol, which is already on the market
as dietary supplment for quite long time. Even they came up with some
derivatives from resveratrol, they have to demonstrate solid evidence that
the "patentable" compounds is far better than resveratrol, otherwise, no
efficacy no profit.
GSK was hoping that th

【在 t*d 的大作中提到】

: 抗衰老药其实不是大药厂喜欢的东西。因为需要太长时间的follow up 来证明它们的有
: 效性。不过当成保健品卖是个不错的主意。
: 不太理解 GSK 为什么花这么大的价钱买这个药，Pfizer 又为什么这么眼红。

t*s2010-08-20 07:08

10 楼

其实是3个问题：
1. GSK的荧光底物筛选模型是否是假阳性
这个几乎是铁板钉钉的事实，4个实验室，5个不同模型全部证明
荧光底物结合SIRT1是假阳性
2. SIRT1能否作为糖尿病（衰老）的靶点
直接从酵母，果蝇跳跃到哺乳动物或人，现在证据不足
一篇SIRT1 gene KO，几篇transgenic mice的结果
我个人觉得not convincing
3. resveratral及类似物是否直接target SIRT1
resveratral研究很多是hype，流行病学的研究结果
无法在临床试验中重复。
reveratrol的靶点太多（IKK,NFkB,AP1,COX,PI3K）
SIRT1只是最近才提上来的热点
考虑到荧光底物模型的不可靠性，我认为SIRT1是否
直接被resvatroal激活还要重新考虑
其他的类似物也要重新认识
Bottom line
GSK花了冤枉钱，现在还在死撑

w*e2010-08-20 07:08

11 楼

Does that mean someone at GSK will lose his/her job soon?

【在 t***s 的大作中提到】

: 其实是3个问题：
: 1. GSK的荧光底物筛选模型是否是假阳性
: 这个几乎是铁板钉钉的事实，4个实验室，5个不同模型全部证明
: 荧光底物结合SIRT1是假阳性
: 2. SIRT1能否作为糖尿病（衰老）的靶点
: 直接从酵母，果蝇跳跃到哺乳动物或人，现在证据不足
: 一篇SIRT1 gene KO，几篇transgenic mice的结果
: 我个人觉得not convincing
: 3. resveratral及类似物是否直接target SIRT1
: resveratral研究很多是hype，流行病学的研究结果

t*s2010-08-20 07:08

12 楼

这个无法预测，但是看看bolg或是股票论坛看看就知道
股东们有多们气愤

【在 w***e 的大作中提到】

: Does that mean someone at GSK will lose his/her job soon?

w*y2010-08-20 07:08

13 楼

股东们的钱挺好骗得，hehe
看看Tim Tully搞的东东就知道了

【在 t***s 的大作中提到】

: 这个无法预测，但是看看bolg或是股票论坛看看就知道
: 股东们有多们气愤

j*j2010-08-20 07:08

14 楼

Sinclair极能忽悠，到处灌水，都是这厮自己的公司提的resvertrol，这个药我们实验
室试过，效果真的很一般。现在nutraceuticals里面至少有一半是不管用的。

w*r2010-08-20 07:08

15 楼

评点很到位。

【在 t***s 的大作中提到】

: 其实是3个问题：
: 1. GSK的荧光底物筛选模型是否是假阳性
: 这个几乎是铁板钉钉的事实，4个实验室，5个不同模型全部证明
: 荧光底物结合SIRT1是假阳性
: 2. SIRT1能否作为糖尿病（衰老）的靶点
: 直接从酵母，果蝇跳跃到哺乳动物或人，现在证据不足
: 一篇SIRT1 gene KO，几篇transgenic mice的结果
: 我个人觉得not convincing
: 3. resveratral及类似物是否直接target SIRT1
: resveratral研究很多是hype，流行病学的研究结果

g*02010-08-20 07:08

16 楼

Nice summary.

【在 w**r 的大作中提到】

: http://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.M110.133892
: http://www.nature.com/news/2010/100816/full/news.2010.412.html
: http://www.xconomy.com/boston/2010/08/12/former-sirtris-execs-nonprofit-starts-selling-resveratrol-with-potential-anti-aging-effects-online/?single_page=true
: GSK与pfizer的STACs(SIRT1 activating compounds)之争
: 故事从Resveratrol（白藜芦醇）说起，此物数结构数多酚化合物，红酒和红葡萄中含
: 有较多的多酚化合物，多酚化合物具有抗氧化的作用，因此抗衰老和长寿之功效早就被
: 人所认识到。具体到Resveratrol上，虽然这物1939年就被日本人提到，真正火爆要等
: 到60多年后的2003年，HMS的Sinclair在Nature1报告说resveratrol能显著延长

t*s2010-08-20 07:08

17 楼

呵呵，楼主标题不够醒目，应该是sth like：
SIRT1 activators are $720 million scam？

【在 w**r 的大作中提到】

: 评点很到位。

s*e2010-08-20 07:08

18 楼

真是急功近利的做法。
筛选突变体，筛选小分子，到现在也不能理解其中的机理。
就算对于这个衰老的过程，也没有一个很好的认识。比如说，先发生了什么，后发生了什么，细胞如何应对内部微小的变化（有什么变化了），结果如何。这些基本的研究，尚无进展。
不能理解其中的道理，实在是不能有的放矢。

s*d2010-08-20 07:08

19 楼

The total investment Sirtris raised is 103 M. It is not bad to sell it for
730 M, especially for such a short term investment.

t*p2010-08-20 07:08

20 楼

Sir2以前做酵母挺熟悉的，但是没想到竟然上药了……

【在 w**r 的大作中提到】

: http://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.M110.133892
: http://www.nature.com/news/2010/100816/full/news.2010.412.html
: http://www.xconomy.com/boston/2010/08/12/former-sirtris-execs-nonprofit-starts-selling-resveratrol-with-potential-anti-aging-effects-online/?single_page=true
: GSK与pfizer的STACs(SIRT1 activating compounds)之争
: 故事从Resveratrol（白藜芦醇）说起，此物数结构数多酚化合物，红酒和红葡萄中含
: 有较多的多酚化合物，多酚化合物具有抗氧化的作用，因此抗衰老和长寿之功效早就被
: 人所认识到。具体到Resveratrol上，虽然这物1939年就被日本人提到，真正火爆要等
: 到60多年后的2003年，HMS的Sinclair在Nature1报告说resveratrol能显著延长

w*j2010-08-20 07:08

21 楼

Resveratrol最近被证明是直接结合AMPK的调节subunit,然后激活了AMPK。AMPK才是
Resveratrol对代谢综合症的靶点。
参见Cell Metabolism 11, 554–565, June 9, 2010

t*s2010-08-20 07:08

22 楼

The discussion ongoing:
Dietary Restriction: Standing Up for Sirtuins
http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/329/5995/1012
Dietary Restriction: Standing Up for Sirtuins—Response
http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/329/5995/1013-a
Dietary Restriction: Standing Up for Sirtuins—Response
http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/329/5995/1013-b
Dietary Restriction: Theory Fails to Satiate
http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/329/5995/1014
Dietary Restriction: Theory Fails to Satiat

f*e2010-08-20 07:08

23 楼

http://pipeline.corante.com/archives/2010/08/25/gsks_response_to_the_sirtuin_critics.php

k*o2010-08-20 07:08

24 楼

分析平台搭得不牢固，结局就会比较悲剧。一般实验室还罢了，GSK砸这么多钱结果成
了忽悠，下一轮裁员快来了吧。

d*32010-08-20 07:08

25 楼

Sirtris is just a small part of GSK R&D. The money has already been spent
and I don't see a new reorganization simply because of the failure of this
purchase.