天然产物的方法有很大的局限:bio-assay是否合理,经常分离的过程中活性就丢失了
,有些分子据说对硅胶很不稳定或者会bind在硅胶上面,虽然我还没有遇到,如果活性
来自于好几个分子的combination,那就几乎完蛋了。
很多时候,有活性的分子量很低,根本没有这么多的植物来源来分离。分离一般就是mg
级别的纯品,根本不够后面的animal/clinical,这个时候需要化学全合成,又是非常
的挑战,尤其是需要1-100g的化学纯品来做clinical,多步化学反应合成这么大量可能
会是超级艰巨的任务。
分离/合成的分子可能ADME不好,或者其他的原因,需要进一步化学修饰,很少有青蒿
素/紫杉醇这样的例子,一分离出来就不需要修饰就是药物的。选择性半合成也是非常
艰巨的任务,尤其对复杂的天然产物。
我看到一个报道,说是一个公司,花了上百个博士,好几年,合成出来60g的一个天然
产物做临床试验。大家可以想象这个过程的完整成本是多么的巨大。
最后,最近很多数据都表明,天然产物的活性,很多都是anti-proliferation, anti-
proliferative,等等这种杀死organism的活性。原因也容易理解:植物产生这些分子
,不是为了给人治病,而是为了self-defense。很多疾病,用天然产物研发,也许from
the beginning,就是错误的。