If I remember correctly, Hsp90 can mask mutations to a single phenotype in fruit fly. It is considered as an evolution advantage and addictive gene for cancer (oncogene addiction). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9845070 I think the Hsp90 axis is a good target for many Hsp client protein driven cancer but not all.
【在 A******y 的大作中提到】 : If I remember correctly, Hsp90 can mask mutations to a single phenotype in : fruit fly. It is considered as an evolution advantage and addictive gene : for cancer (oncogene addiction). : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9845070 : I think the Hsp90 axis is a good target for many Hsp client protein driven : cancer but not all.
【在 A******y 的大作中提到】 : If I remember correctly, Hsp90 can mask mutations to a single phenotype in : fruit fly. It is considered as an evolution advantage and addictive gene : for cancer (oncogene addiction). : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9845070 : I think the Hsp90 axis is a good target for many Hsp client protein driven : cancer but not all.
u*d
19 楼
林海帆是不是做了个类似的东西
【在 A******y 的大作中提到】 : If I remember correctly, Hsp90 can mask mutations to a single phenotype in : fruit fly. It is considered as an evolution advantage and addictive gene : for cancer (oncogene addiction). : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9845070 : I think the Hsp90 axis is a good target for many Hsp client protein driven : cancer but not all.
最基本的一条就是癌细胞harbors a lot of mutations, 这些mutant蛋白需要正确folding的话需要chaperon来辅助。 例如,lots of cancers have kinase mutation or overexpression. 这些kinase需要hsp来辅助他们folding. Neal Rosen同志一直在推Hsp90 inhibitor的clinical trial, 但目前为止没有很好地结果,(GARAMYCIN,17-AAG等一系列衍生物) 其实很多东西都能抑制Hsp90,植物及中药中的很多terpinoid家族化合物都可以。 中药不能乱吃啊~~刚刚三期被terminated kidney failure drug RTA402本身就是 Hsp90 inhibitor,虽然一二期骗了很多钱,但最终还是以失败而告终。 业界及学界都不看好Hsp90 inihibitors,原因主要有二: 一方面是由于是没有特异性,后期toxicity会很难办。 另一方面,由于Hsp90/cdc37 complex是kinase的chaperon, 所以targeting hsp90的目的是导致Kinase degradation. 而Kinase属于drug discovery里面比较容易做的一类target, either compound screen,or virtual screen, or modified current kinase inhibitor. 有人propose说可以做一些一线failed之后产生的inhibitor resistance的kinase mutation的病人,如EGFR T790M等。即使这些靶点,现在也有group和公司在做 mutantspecific的kinase inhibitor(Michael J. Eck,Nathanael S. Gray,Pasi A. J& #228;nne合作的nature).所以市场也不大。 总的来说,targeting Hsp是个思路,但短期来看没有太好的前景。 Good luck.
【在 S*********s 的大作中提到】 : 最基本的一条就是癌细胞harbors a lot of mutations, : 这些mutant蛋白需要正确folding的话需要chaperon来辅助。 : 例如,lots of cancers have kinase mutation or overexpression. : 这些kinase需要hsp来辅助他们folding. : Neal Rosen同志一直在推Hsp90 inhibitor的clinical trial, : 但目前为止没有很好地结果,(GARAMYCIN,17-AAG等一系列衍生物) : 其实很多东西都能抑制Hsp90,植物及中药中的很多terpinoid家族化合物都可以。 : 中药不能乱吃啊~~刚刚三期被terminated kidney failure drug RTA402本身就是 : Hsp90 inhibitor,虽然一二期骗了很多钱,但最终还是以失败而告终。 : 业界及学界都不看好Hsp90 inihibitors,原因主要有二:
u*d
25 楼
赞!如数家珍啊
【在 S*********s 的大作中提到】 : 最基本的一条就是癌细胞harbors a lot of mutations, : 这些mutant蛋白需要正确folding的话需要chaperon来辅助。 : 例如,lots of cancers have kinase mutation or overexpression. : 这些kinase需要hsp来辅助他们folding. : Neal Rosen同志一直在推Hsp90 inhibitor的clinical trial, : 但目前为止没有很好地结果,(GARAMYCIN,17-AAG等一系列衍生物) : 其实很多东西都能抑制Hsp90,植物及中药中的很多terpinoid家族化合物都可以。 : 中药不能乱吃啊~~刚刚三期被terminated kidney failure drug RTA402本身就是 : Hsp90 inhibitor,虽然一二期骗了很多钱,但最终还是以失败而告终。 : 业界及学界都不看好Hsp90 inihibitors,原因主要有二:
s*y
26 楼
赞! 其他HSP (such as HSP70)的抑制剂的效果如何?
【在 S*********s 的大作中提到】 : 最基本的一条就是癌细胞harbors a lot of mutations, : 这些mutant蛋白需要正确folding的话需要chaperon来辅助。 : 例如,lots of cancers have kinase mutation or overexpression. : 这些kinase需要hsp来辅助他们folding. : Neal Rosen同志一直在推Hsp90 inhibitor的clinical trial, : 但目前为止没有很好地结果,(GARAMYCIN,17-AAG等一系列衍生物) : 其实很多东西都能抑制Hsp90,植物及中药中的很多terpinoid家族化合物都可以。 : 中药不能乱吃啊~~刚刚三期被terminated kidney failure drug RTA402本身就是 : Hsp90 inhibitor,虽然一二期骗了很多钱,但最终还是以失败而告终。 : 业界及学界都不看好Hsp90 inihibitors,原因主要有二:
A*y
27 楼
There are only two known Hsp70 inhibitor? I think Hsp90 inhibitor failed in cancer because the Hsp70 compensation. The RTA402 is known to be a weak electrophile. I guess it is not good to given people who already have kidney diseases. I still think there is a feature for Hsp90 inhibitor but it need to be better. The failure of Hsp90 inhibitors are mainly due to lack of efficacy not because of lack toxicity. Btw, 17-AAG in my hand don't induce apoptosis at all, the cells just drop dead.
Q*n
28 楼
同时抑制两个可以吗?另外这些蛋白好象跟老年病也有关系,不过那时候是需要它们起 作用的
in but 't
【在 A******y 的大作中提到】 : There are only two known Hsp70 inhibitor? I think Hsp90 inhibitor failed in : cancer because the Hsp70 compensation. The RTA402 is known to be a weak : electrophile. I guess it is not good to given people who already have : kidney diseases. I still think there is a feature for Hsp90 inhibitor but : it need to be better. The failure of Hsp90 inhibitors are mainly due to : lack of efficacy not because of lack toxicity. Btw, 17-AAG in my hand don't : induce apoptosis at all, the cells just drop dead.
S*s
29 楼
Reata从某处license了RTA系列的化合物。 一开始是打算做anti-cancer drug 结果没看到cancer有什么明显的效果,却意外发现对肾衰(CKD)有效果 然后一个pipeline就上马了。 新药上马,总要搞点mechanism of action出来,就像ArtyArty说的,因为RTA系列的都 是weak electrophile,,于是propose说是modify Keap1 and activate Nrf2. 但从现有的paper来看,Nrf2 system和肾衰的关系有限,虽然也有人用Nrf2 KO mouse model来做。 Reata搞出来的这套mechanism在我看来是很不solid的。 Abott在二期是投了$450M,现在全砸进去了。 现在很多做drug discovery,首先target就不是那么solid,就盲目上马。 开始compound screen, virtual screen. 或者有些是有了effective compounds at cell or mouse level,就着急上马, 然而机理不清。最终还是会fail掉的。 很多目前在研的hot drug,按照他们的模式来,都是没有机会走到最后的。 窃以为,做drug discovery也要有做academia的严谨才能真正做出治病救人的药来。 不好意思,在这里吐槽了。
【在 A******y 的大作中提到】 : What? Abbot brought that for tons of money (450 million)...