2018年初开始、中药批准不再需要临床试验。这意味着什么、你想过吗?# Biology - 生物学
P*R
1 楼
蕨代霜蛟:2018年初开始、中药批准不再需要临床试验。这意味着什么、你想过吗?
这片土地上关于旧医的若干最新状况、告诉我们一个铁板钉钉的真相:这是最好的时代
、也是最好的时代——旧医最好的时代已经到来。
昨天、著名期刊NATURE官网上发表了一篇可免费全文阅读的文章、对于接下来中国旧医
的黄金时代作了些点评。我摘取概要如下、各位读者不妨感受一下:
①从2018年初起、中国国内的传统中药将不再需要通过人体安全性和有效性临床试验。
传统中药药企只要拿得出『(古代)经典名方』作为依据、那两项成本巨高、周期漫长
的临床试验就可以靠边站了、不再是阻碍。
②只需要提供临床试验之前基于动物或体细胞的药理与药物毒性研究即可。
③这份所谓的古代经典名方清单、将有国家中医药管理局和中国食药监(CFDA)共同拟
定公表。
人世间已经没有更好的语言来形容明年年初这一政策所带给我的惊喜了。
说起来、今年7月份至今中医药专业毕业后可以跳开国家现代医学考试、只要以古来传
统的学徒形式通过技能测试就可以从业、以及中医诊所的开设都不需要CFDA点头、像开
发网站那样备个案就可以了——这前所未有的第一次冲击已经足够给力、意味着旧医的
机构与从业人员的准入门槛彻底降低、甚至抛弃了现代医学所设立的基本原则。
而这是第二次。意味着传统旧医药物的准入门槛彻底降低、甚至抛弃了现代医药所设立
的基本原则。
一个是对于从业方的解绑、一个是对于医药品的解绑。如此两大冲击波双璧同辉之后、
捍卫传统旧医的两大护法利器已然形成、旧医在中国的地位恐怕将达到近代历史至今最
高点、并且不再有挑战、质疑的条件甚至必要了——因为当现代医学缺席之后、挑战和
质疑的逻辑与知识的切入点已不复存在、就好比你打算和人在一个擂台上打拳击的时候
、忽然有人把你脚下的地板全部抽空、你直接坠到楼下、和对手都已经不在一个空间维
度上、于是永远不会再有交手的可能以及必要了。
这真是一件好事、对于祖国规模极端庞大、渗透无比广泛的旧医行业而言、甚至对于祖
国的GDP而言也是好事。但是中国人的健康安全呢?我只能笑而不语。
在现代医学里、为什么临床试验必不可少?这个话题可以讲一千零一夜。但这里、我用
实际案例来说明问题。
大家都知道、激素替代疗法能够很好地改善更年期以及绝经之后女性的诸多不适、改善
生活品质。这理所当然、因为激素替代疗法(HRT)本来就是为了解决女性这个痛点应
运而生的。但推广时间久了、应用普及了之后、很多机构与医师开始将HRT应用到了其
他目的上、譬如心脏病的预防、因为他们凭借自己的从业经验与感觉、认为HRT或对心
脏病预防有益。在现代医学的用药或治疗手段上、这就属于标签外应用、也就是说此时
某种疗法的治疗目的已经在其原初所界定的范围之外了。这种情况可能产生什么影响呢
?Maybe 有效、Maybe 无效、Maybe 有效但同时有害、Maybe 无效同时却有害。
既然出现了这样新的应用趋势、医学就需要对其进行严谨的研究。因为这不是闹着玩的
。假如运气好有效哪怕运气一般无效倒也罢了、但万一运气不好:有效但同时有害并且
害处超过了效果、甚至下下签地无效却同时有害的话、那可是人命关天的事情。因此后
来、美国国家心肺血液研究所(NHLBI)就开始调查HRT是否真的有利于蕨经后女性的心
脏病预防、以及考察会不会有什么潜在的风险。
结果发现:
①HRT运用前几年中、女性心脏病风险不降反升。
②HRT会升高中风与血栓的风险。
③雌激素与孕激素联用者、乳腺癌风险UP。
这、就是科学洞察的结果。基于此、今日的美国FDA对于HRT的应用界定比早先更加严格
、更加收窄:
①HRT绝不可用于心脏病预防。
②HRT可用于改善更年期以及蕨经后症状、然而必须充分衡量对比收益与(癌症诱发等
)风险。
③HRT可用于改善更年期以及蕨经后症状、然而必须坚持显效内最低剂量以及最短疗程
之原则、绝对不能为了效果显著怎么爽怎么操起来用。
写了上面那么多为了说明什么?不妨先停止阅读、请读者各位品味一下。
接着、由我来总结一下:
①现代医学里、直蕨是不可靠的(已经在蕨经公众号里重复了无数遍、但这一点我猜我
会永远重复下去)。再牛逼的医生、仅凭自己的感觉和经验完全可能出错。专科医生一
辈子能够看的病人人数比起正儿八经的研究、差远了、当中存在的Bias、安慰剂效应以
及其他混淆因素更是毋庸赘言。方法论严谨程度上也差远了。越是没有科学思维能力、
思辨能力、看不到直蕨背后陷阱的人才会越笃信直蕨的神奇、虽然这种神奇信仰无法理
解是来源于何处的自信。有时候到底是不是真的有效、不通过科学的话谁都说不清楚、
无论是患者还是医生。
②现代医学里、某种药物和疗法的潜在风险、不是任何时候都能简单说清楚的。很多急
性不良反应与中毒反应还可能通过经验来总结、譬如你不小心服用了含草乌头的中药材
、几小时之后嘴唇发麻视线模糊的时候。然而一旦这种不良反应中毒反应是慢性的、需
要很多年乃至数十年才能显示『威力』、尤其是和癌症诱发相关的时候、靠传统经验和
观察哪怕数千年都不可能得出结论、甚至根本都联想不到一起。马兜铃酸类中草药材就
是一个最好的证明。这是因为有太多混淆因素葛藤纠缠在一起、就像我们幼儿园时代都
画过的小花猫钓鱼图一样:小花猫咪手里的钓鱼线乱麻一样结成一团、最后末端是许许
多多的鱼、中间九曲十八弯、各种拐点和转向、没有适应过科学思维的人根本理不清头
绪、不可能理得清头绪。更可怕的是、诱发癌症的责任问题比小花猫到底钓了什么鱼更
加复杂:譬如就算常年吃马兜铃酸类中草药的患者得了尿路上皮癌或者肾癌、他都没法
去申诉赔偿、这是因为你根本没法证明你的癌是以马兜铃酸类草药为主导引发的——日
常生活中各种致癌物质、致癌环境、致癌生活方式实在太多了、每一种角色都在对你的
癌症形成捅刀子、但目前的科学你常常无法确切锁定每一个个例患者中、到底每一个癌
症风险捅了你具体几刀子、究竟是从犯还是主犯。
所以、在慢性风险尤其癌症上、出了事情对不起、所有问题请你自己扛。你能做到的最
佳善待自己的方式、就是从一开始就不要让捅刀子的歹徒有机会靠近你。怎么才能知道
是不是歹徒?靠科研、靠临床试验。尤其临床试验理应是药物批准道路上必不可少的环
境、因为临床试验是针对人进行的、而你生病的时候服药的不是你家猫狗、是你本人、
而你是一个人。这一个环节是不可以跳跃的。
除了癌症以外呢?我再举一个真实案例、发生在距今60年前的故事。各位体会一下
60年前有一款西药:Thalidomide——商品名『反应停』、短期内突然在全球如雷贯耳
、赫赫有名。这种中枢神经抑制剂有着非常良好的镇静催眠、以及极其有效的妊娠反应
抑制作用、由当时西德药厂Chemie Grünenthal研发完成、1957年欧洲上市、人气爆发
、席卷欧洲、日本、澳洲甚至拉美。
大伙儿都惊呆了:这款药物是如此好用易用、而且几乎没有表现出任何副作用、孕妇最
痛苦的那几个月里难道还可能有更好的药物伴侣吗?!然而这么『好』的东西却竟然没
有能够进入美国。绝不是因为不想进去、而是美国FDA对这款药物实施了极其冗长繁琐
严苛的调查研究、而且有好几位官员表态了顾虑:该药动物实验结果和人体实验结果差
距很大(请回味前文提到的2018年新规则第二要点:②只需要提供临床试验之前基于动
物或体细胞的药理与药物毒性研究即可、同时再度品味一下临床人体试验为何不可或缺
)、由此怀疑动物实验所获毒理学数据的可靠性。其中最重要的人物就是FDA的一位女
性药理学家:Frances Oldham Kelsey。
Frances Oldham Kelsey死死顶住了来自药厂和其他方面的压力、反反复复反反复复强
调一句话:『还要研究、还要研究、还要研究』。药厂Richardson-Merrell要求药物获
得上市批准的申请提出了多达六次、结果每一次都被无情拒绝。理由每一次就是这样:
继续研究、报告结果。药厂几乎要疯了。
就这样拖拖拉拉到最后、这款药物最终没有能够撬开美国的大门。然而后来的事实证明
、这简直是美国人民、尤其是美国准妈妈们的大幸——几年后的1960年代初开始、欧洲
和日本相继发现新生儿畸形比例异常飙升、引发警觉以及相继而至的流行病学研究、然
后锁定了反应停和新生儿畸形之间的相关性。这下开始慌了、开始严格调查反应停的毒
理、遂发现反应停对于灵长类动物的强烈致畸性。1961年秋天Chemie Grünenthal公司
撤回西德市场上所有反应停、立即其他国家都跟进、但已经晚了——因反应停而先天畸
形的新生儿人数超过一万(还有估计超过10万的)、还有无数因反应停导致的本可避免
的流产案例。此事在日本引发巨大社会反响、甚至一度对西药产生恐慌。然而美国人民
在FDA的保护下幸免于难(即便如此由于临床试验以及其他途径进入美国的药物、美国
本土依然有17名孩子出生携带了反应停所导致的先天畸形。然而试想若没有FDA的严苛
、这个数字将要在美国翻多少倍?!)。
↑反应停:人体毒理没有洞察透彻的代价。
Frances Oldham Kelsey因此成为很多人眼中的女英雄(在我心里绝逼是、永远是)、
1962年获得肯尼迪总统授予的『杰出联邦公民服务总统奖』、2010年9月美国FDA再度授
予她以她的姓命名的Kelsey奖。老太太身体非常好、一直活到2015年8月、享年101岁。
↑总统对她表示感谢。
这就是美国FDA的价值。这也就是为什么在我眼里美国FDA的观点和言论具有最高等级可
信度的原因之一。不是说FDA永远正确、FDA永远不会犯错、FDA不可能存在腐败、并非
如此。而是我想说:假如某个事件上连美国FDA都可能出错的话、那其他国家FDA体系出
错的概率至少不会低于美国FDA。而中国的CFDA?我能说的话已经说尽、我还能做的就
是微笑。想想至今还盛行着的种类丰富的中药注射剂(今年七月刚刚再度出事、因为严
重不良反应召回了两款)、以及十年过去了才刚刚批准的在美国已经几乎失去了市场份
额的宫颈癌疫苗、我不知道这一切到底是笑话还是孝话。不要忘记:反应停事件发生在
上世纪50年代末、距今60年。60年过去了、我们的FDA和美国的FDA、扪心给自己三个问
题:要不要比?比什么?怎么比?
讲真、即便严格依照美国FDA流程旷日持久成本高昂地完成包括临床试验在内的所有三
期考察、都不能100%确保药物上市之后完全没有问题、所以FDA才设置了第四期、也就
是上市后观察期——哪怕FDA的四期都无法完全压住潘多拉魔盒、总有一丝缝隙里飞出
意想不到的幺蛾子——直接跳开临床试验的话会飞出什么东西、多少东西就只能任凭各
位自己想象了。
然而在这片土地上、临床试验这一至关重要的节点从明年年初开始、就要对中华瑰宝之
传统中药跳开了。如同脚下的地板被突然掏空、坠落下去、事情和事情之间无法再基于
21世纪最起码的现代医学思维擂台去切磋、讨论与比较、从此变成了一种滑稽的双盲:
不是现代医学有效性试金石的随机双盲对照试验、而是现代医学从此对传统旧医盲、传
统旧医对现代医学盲、互相真正割裂、互相越行越远。
我真不知道怎样才能形容如此这般的美好。我只能摇摇头、微笑地面对更加光明的未来。
最后、分享一下这次我在名古屋机场和一位日本老人的聊天。顺便提一个:他是坚定的
汉方医(中医)支持者。然而他对于只要是传统医学就可以游离于现代化管理体系之外
无比震惊。以及、他如果知道今天这则消息的话、他的眼球会不会从眼眶里跳出来?可
我估计不可能有机会在茫茫人海中再度邂逅他、告诉他这片土地上的有趣故事了。
镜
这片土地上关于旧医的若干最新状况、告诉我们一个铁板钉钉的真相:这是最好的时代
、也是最好的时代——旧医最好的时代已经到来。
昨天、著名期刊NATURE官网上发表了一篇可免费全文阅读的文章、对于接下来中国旧医
的黄金时代作了些点评。我摘取概要如下、各位读者不妨感受一下:
①从2018年初起、中国国内的传统中药将不再需要通过人体安全性和有效性临床试验。
传统中药药企只要拿得出『(古代)经典名方』作为依据、那两项成本巨高、周期漫长
的临床试验就可以靠边站了、不再是阻碍。
②只需要提供临床试验之前基于动物或体细胞的药理与药物毒性研究即可。
③这份所谓的古代经典名方清单、将有国家中医药管理局和中国食药监(CFDA)共同拟
定公表。
人世间已经没有更好的语言来形容明年年初这一政策所带给我的惊喜了。
说起来、今年7月份至今中医药专业毕业后可以跳开国家现代医学考试、只要以古来传
统的学徒形式通过技能测试就可以从业、以及中医诊所的开设都不需要CFDA点头、像开
发网站那样备个案就可以了——这前所未有的第一次冲击已经足够给力、意味着旧医的
机构与从业人员的准入门槛彻底降低、甚至抛弃了现代医学所设立的基本原则。
而这是第二次。意味着传统旧医药物的准入门槛彻底降低、甚至抛弃了现代医药所设立
的基本原则。
一个是对于从业方的解绑、一个是对于医药品的解绑。如此两大冲击波双璧同辉之后、
捍卫传统旧医的两大护法利器已然形成、旧医在中国的地位恐怕将达到近代历史至今最
高点、并且不再有挑战、质疑的条件甚至必要了——因为当现代医学缺席之后、挑战和
质疑的逻辑与知识的切入点已不复存在、就好比你打算和人在一个擂台上打拳击的时候
、忽然有人把你脚下的地板全部抽空、你直接坠到楼下、和对手都已经不在一个空间维
度上、于是永远不会再有交手的可能以及必要了。
这真是一件好事、对于祖国规模极端庞大、渗透无比广泛的旧医行业而言、甚至对于祖
国的GDP而言也是好事。但是中国人的健康安全呢?我只能笑而不语。
在现代医学里、为什么临床试验必不可少?这个话题可以讲一千零一夜。但这里、我用
实际案例来说明问题。
大家都知道、激素替代疗法能够很好地改善更年期以及绝经之后女性的诸多不适、改善
生活品质。这理所当然、因为激素替代疗法(HRT)本来就是为了解决女性这个痛点应
运而生的。但推广时间久了、应用普及了之后、很多机构与医师开始将HRT应用到了其
他目的上、譬如心脏病的预防、因为他们凭借自己的从业经验与感觉、认为HRT或对心
脏病预防有益。在现代医学的用药或治疗手段上、这就属于标签外应用、也就是说此时
某种疗法的治疗目的已经在其原初所界定的范围之外了。这种情况可能产生什么影响呢
?Maybe 有效、Maybe 无效、Maybe 有效但同时有害、Maybe 无效同时却有害。
既然出现了这样新的应用趋势、医学就需要对其进行严谨的研究。因为这不是闹着玩的
。假如运气好有效哪怕运气一般无效倒也罢了、但万一运气不好:有效但同时有害并且
害处超过了效果、甚至下下签地无效却同时有害的话、那可是人命关天的事情。因此后
来、美国国家心肺血液研究所(NHLBI)就开始调查HRT是否真的有利于蕨经后女性的心
脏病预防、以及考察会不会有什么潜在的风险。
结果发现:
①HRT运用前几年中、女性心脏病风险不降反升。
②HRT会升高中风与血栓的风险。
③雌激素与孕激素联用者、乳腺癌风险UP。
这、就是科学洞察的结果。基于此、今日的美国FDA对于HRT的应用界定比早先更加严格
、更加收窄:
①HRT绝不可用于心脏病预防。
②HRT可用于改善更年期以及蕨经后症状、然而必须充分衡量对比收益与(癌症诱发等
)风险。
③HRT可用于改善更年期以及蕨经后症状、然而必须坚持显效内最低剂量以及最短疗程
之原则、绝对不能为了效果显著怎么爽怎么操起来用。
写了上面那么多为了说明什么?不妨先停止阅读、请读者各位品味一下。
接着、由我来总结一下:
①现代医学里、直蕨是不可靠的(已经在蕨经公众号里重复了无数遍、但这一点我猜我
会永远重复下去)。再牛逼的医生、仅凭自己的感觉和经验完全可能出错。专科医生一
辈子能够看的病人人数比起正儿八经的研究、差远了、当中存在的Bias、安慰剂效应以
及其他混淆因素更是毋庸赘言。方法论严谨程度上也差远了。越是没有科学思维能力、
思辨能力、看不到直蕨背后陷阱的人才会越笃信直蕨的神奇、虽然这种神奇信仰无法理
解是来源于何处的自信。有时候到底是不是真的有效、不通过科学的话谁都说不清楚、
无论是患者还是医生。
②现代医学里、某种药物和疗法的潜在风险、不是任何时候都能简单说清楚的。很多急
性不良反应与中毒反应还可能通过经验来总结、譬如你不小心服用了含草乌头的中药材
、几小时之后嘴唇发麻视线模糊的时候。然而一旦这种不良反应中毒反应是慢性的、需
要很多年乃至数十年才能显示『威力』、尤其是和癌症诱发相关的时候、靠传统经验和
观察哪怕数千年都不可能得出结论、甚至根本都联想不到一起。马兜铃酸类中草药材就
是一个最好的证明。这是因为有太多混淆因素葛藤纠缠在一起、就像我们幼儿园时代都
画过的小花猫钓鱼图一样:小花猫咪手里的钓鱼线乱麻一样结成一团、最后末端是许许
多多的鱼、中间九曲十八弯、各种拐点和转向、没有适应过科学思维的人根本理不清头
绪、不可能理得清头绪。更可怕的是、诱发癌症的责任问题比小花猫到底钓了什么鱼更
加复杂:譬如就算常年吃马兜铃酸类中草药的患者得了尿路上皮癌或者肾癌、他都没法
去申诉赔偿、这是因为你根本没法证明你的癌是以马兜铃酸类草药为主导引发的——日
常生活中各种致癌物质、致癌环境、致癌生活方式实在太多了、每一种角色都在对你的
癌症形成捅刀子、但目前的科学你常常无法确切锁定每一个个例患者中、到底每一个癌
症风险捅了你具体几刀子、究竟是从犯还是主犯。
所以、在慢性风险尤其癌症上、出了事情对不起、所有问题请你自己扛。你能做到的最
佳善待自己的方式、就是从一开始就不要让捅刀子的歹徒有机会靠近你。怎么才能知道
是不是歹徒?靠科研、靠临床试验。尤其临床试验理应是药物批准道路上必不可少的环
境、因为临床试验是针对人进行的、而你生病的时候服药的不是你家猫狗、是你本人、
而你是一个人。这一个环节是不可以跳跃的。
除了癌症以外呢?我再举一个真实案例、发生在距今60年前的故事。各位体会一下
60年前有一款西药:Thalidomide——商品名『反应停』、短期内突然在全球如雷贯耳
、赫赫有名。这种中枢神经抑制剂有着非常良好的镇静催眠、以及极其有效的妊娠反应
抑制作用、由当时西德药厂Chemie Grünenthal研发完成、1957年欧洲上市、人气爆发
、席卷欧洲、日本、澳洲甚至拉美。
大伙儿都惊呆了:这款药物是如此好用易用、而且几乎没有表现出任何副作用、孕妇最
痛苦的那几个月里难道还可能有更好的药物伴侣吗?!然而这么『好』的东西却竟然没
有能够进入美国。绝不是因为不想进去、而是美国FDA对这款药物实施了极其冗长繁琐
严苛的调查研究、而且有好几位官员表态了顾虑:该药动物实验结果和人体实验结果差
距很大(请回味前文提到的2018年新规则第二要点:②只需要提供临床试验之前基于动
物或体细胞的药理与药物毒性研究即可、同时再度品味一下临床人体试验为何不可或缺
)、由此怀疑动物实验所获毒理学数据的可靠性。其中最重要的人物就是FDA的一位女
性药理学家:Frances Oldham Kelsey。
Frances Oldham Kelsey死死顶住了来自药厂和其他方面的压力、反反复复反反复复强
调一句话:『还要研究、还要研究、还要研究』。药厂Richardson-Merrell要求药物获
得上市批准的申请提出了多达六次、结果每一次都被无情拒绝。理由每一次就是这样:
继续研究、报告结果。药厂几乎要疯了。
就这样拖拖拉拉到最后、这款药物最终没有能够撬开美国的大门。然而后来的事实证明
、这简直是美国人民、尤其是美国准妈妈们的大幸——几年后的1960年代初开始、欧洲
和日本相继发现新生儿畸形比例异常飙升、引发警觉以及相继而至的流行病学研究、然
后锁定了反应停和新生儿畸形之间的相关性。这下开始慌了、开始严格调查反应停的毒
理、遂发现反应停对于灵长类动物的强烈致畸性。1961年秋天Chemie Grünenthal公司
撤回西德市场上所有反应停、立即其他国家都跟进、但已经晚了——因反应停而先天畸
形的新生儿人数超过一万(还有估计超过10万的)、还有无数因反应停导致的本可避免
的流产案例。此事在日本引发巨大社会反响、甚至一度对西药产生恐慌。然而美国人民
在FDA的保护下幸免于难(即便如此由于临床试验以及其他途径进入美国的药物、美国
本土依然有17名孩子出生携带了反应停所导致的先天畸形。然而试想若没有FDA的严苛
、这个数字将要在美国翻多少倍?!)。
↑反应停:人体毒理没有洞察透彻的代价。
Frances Oldham Kelsey因此成为很多人眼中的女英雄(在我心里绝逼是、永远是)、
1962年获得肯尼迪总统授予的『杰出联邦公民服务总统奖』、2010年9月美国FDA再度授
予她以她的姓命名的Kelsey奖。老太太身体非常好、一直活到2015年8月、享年101岁。
↑总统对她表示感谢。
这就是美国FDA的价值。这也就是为什么在我眼里美国FDA的观点和言论具有最高等级可
信度的原因之一。不是说FDA永远正确、FDA永远不会犯错、FDA不可能存在腐败、并非
如此。而是我想说:假如某个事件上连美国FDA都可能出错的话、那其他国家FDA体系出
错的概率至少不会低于美国FDA。而中国的CFDA?我能说的话已经说尽、我还能做的就
是微笑。想想至今还盛行着的种类丰富的中药注射剂(今年七月刚刚再度出事、因为严
重不良反应召回了两款)、以及十年过去了才刚刚批准的在美国已经几乎失去了市场份
额的宫颈癌疫苗、我不知道这一切到底是笑话还是孝话。不要忘记:反应停事件发生在
上世纪50年代末、距今60年。60年过去了、我们的FDA和美国的FDA、扪心给自己三个问
题:要不要比?比什么?怎么比?
讲真、即便严格依照美国FDA流程旷日持久成本高昂地完成包括临床试验在内的所有三
期考察、都不能100%确保药物上市之后完全没有问题、所以FDA才设置了第四期、也就
是上市后观察期——哪怕FDA的四期都无法完全压住潘多拉魔盒、总有一丝缝隙里飞出
意想不到的幺蛾子——直接跳开临床试验的话会飞出什么东西、多少东西就只能任凭各
位自己想象了。
然而在这片土地上、临床试验这一至关重要的节点从明年年初开始、就要对中华瑰宝之
传统中药跳开了。如同脚下的地板被突然掏空、坠落下去、事情和事情之间无法再基于
21世纪最起码的现代医学思维擂台去切磋、讨论与比较、从此变成了一种滑稽的双盲:
不是现代医学有效性试金石的随机双盲对照试验、而是现代医学从此对传统旧医盲、传
统旧医对现代医学盲、互相真正割裂、互相越行越远。
我真不知道怎样才能形容如此这般的美好。我只能摇摇头、微笑地面对更加光明的未来。
最后、分享一下这次我在名古屋机场和一位日本老人的聊天。顺便提一个:他是坚定的
汉方医(中医)支持者。然而他对于只要是传统医学就可以游离于现代化管理体系之外
无比震惊。以及、他如果知道今天这则消息的话、他的眼球会不会从眼眶里跳出来?可
我估计不可能有机会在茫茫人海中再度邂逅他、告诉他这片土地上的有趣故事了。
镜