PLOS Pathogens | 郭斐/梁臣/王健伟团队研究成果揭示宿主限制因子SERINC5抑制流感病毒新机制

2022-10-20 02:10

撰文| 郭斐赵斐

SERINC蛋白，是丝氨酸整合蛋白（Serine incorporator）的简称，在鞘磷脂和磷脂酰丝氨酸等以丝氨酸为原料的脂质合成中发挥着生理功能。SERINC家族蛋白在真核生物中高度保守，其中酵母编码1种SERINC蛋白，人编码5种SERINC蛋白。SERINC家族蛋白结构上高度保守，都由9到11个跨膜区构成[1]。在5种SERINC蛋白中，SERINC3和SERINC5发现具有抑制HIV-1感染的活性，其中SERINC5的抑制HIV-1感染的活性更强[2]。SERINC5主要定位于细胞膜，病毒感染过程中包装进病毒颗粒，通过影响病毒糖蛋白功能和阻碍病毒膜融合来影响HIV-1病毒颗粒的感染性[3]。对于不同的HIV-1亚型，SERINC5的抑制活性并不相同。除了逆转录病毒HIV-1, MLV和EIAV外，SERINC5发现对不同的病毒有不同的作用作用。包括SERINC5与MDA5作用增强MDA5的干扰素相应抑制猪瘟病毒；抑制HBV病毒颗粒的释放等[4, 5]。然而SERINC5抑制病毒的详细机制仍有待进一步解析。

2022年10月12日，中国医学科学院病原生物学研究所郭斐研究员/王健伟研究员，加拿大McGill University梁臣教授课题组合作在PLOS Pathogens发表题为 “SERINC5 restricts influenza virus infectivity”的研究论文，发现宿主限制因子SERINC5抑制流感病毒感染过程，并进一步揭示了SERINC5抑制流感病毒膜融合过程，对深入理解SERINC5抑制病毒的作用机制提供了新的实验证据。

SERINC5通常包装进病毒颗粒抑制子代病毒的感染性。作者首先通过包装流感HA/NA的假病毒颗粒，发现SERINC5可以掺入到假病毒颗粒中抑制HA蛋白介导的感染，提示SERINC5对流感病毒的抑制作用。随后通过构建稳定过表达或敲除内源SERINC5的A549细胞系，检测流感病毒长时间相和短时间相感染，确认了SERINC5对流感病毒的抑制作用。这也是首次在靶细胞中发现SERINC5对病毒的抑制活性。通过对流感病毒生活周期的具体分析，发现SERINC5通过抑制流感病毒HA介导的病毒-细胞膜融合过程，从而抑制流感病毒的感染（图3）。不同于以往HIV-1的研究中SERINC5需要包装进病毒颗粒发挥作用，作者发现SERINC5在靶细胞中，同样可以抑制病毒-细胞膜融合过程，为SERINC5分子机制的研究提供了进一步的参考。

图3： SERINC5抑制病毒-细胞膜融合

（图源： Fei Z. et al. Plos Pathogens, 2022）

研究发现，和WSN株以及PR8株流感病毒相比，同为H1N1的Brisbane株流感病毒SERINC5没有抑制活性。并且对于不同的HA1-HA16蛋白，SERINC5的抑制活性也不相同。推测HA蛋白中存在影响SERINC5抑制活性的关键因素。作者通过对比WSN，PR8和Brisbane的HA蛋白序列，发现氨基酸位点的差异和糖基化修饰（N-X-S/T）有关。流感HA蛋白有多个糖基化位点，其中HA头部区域（head domain）的糖基化与流感病毒抗原活性、融合活性、毒力、受体结合等功能密切相关。推测HA蛋白的糖基化与SERINC5的敏感性相关。进一步通过构建WSN，PR8的HA糖基化位点突变，验证了HA蛋白的糖基化影响了HA蛋白对SERINC5抑制活性的敏感性（图5）。这也是首次报道了SERINC5抑制不同亚型病毒表型差异的相关机制。

图5： HA糖基化调控HA对SERINC5的敏感性

（图源： Fei Z. et al. Plos Pathogens, 2022）

综上所述，本研究发现宿主限制因子SERINC5通过抑制流感病毒HA介导的病毒-细胞膜融合过程抑制流感病毒的感染，HA的糖基化调控HA蛋白对SERINC5抑制活性的敏感性，为进一步解决HIV-1作用表型的差异提供了新的研究方向。

中国医学科学院病原生物学研究所博士后赵斐/副研究员许丰雯/博士后刘晓满为论文共同第一作者。中国医学科学院病原生物学研究所郭斐研究员，王健伟研究员和加拿大麦吉尔大学梁臣教授为共同通讯作者。

相关论文：

1.Inuzuka M, Hayakawa M, Ingi T. Serinc, an activity-regulated protein family, incorporates serine into membrane lipid synthesis. J Biol Chem. 2005;280(42):35776-83. Epub 2005/08/27. doi: 10.1074/jbc.M505712200. PubMed PMID: 16120614.

2.Usami Y, Wu Y, Göttlinger HG. SERINC3 and SERINC5 restrict HIV-1 infectivity and are counteracted by Nef. Nature. 2015;526(7572):218-23. Epub 2015/09/30. doi: 10.1038/nature15400. PubMed PMID: 26416733; PubMed Central PMCID: PMCPMC4600458.

3.Ward AE, Kiessling V, Pornillos O, White JM, Ganser-Pornillos BK, Tamm LK. HIV-cell membrane fusion intermediates are restricted by Serincs as revealed by cryo-electron and TIRF microscopy. J Biol Chem. 2020;295(45):15183-95. Epub 2020/08/14. doi: 10.1074/jbc.RA120.014466. PubMed PMID: 32788212; PubMed Central PMCID: PMCPMC7650252.

4.Li W, Zhang Z, Zhang L, Li H, Fan S, Zhu E, et al. Antiviral Role of Serine Incorporator 5 (SERINC5) Proteins in Classical Swine Fever Virus Infection. Front Microbiol. 2020;11:580233. Epub 2020/10/06. doi: 10.3389/fmicb.2020.580233. PubMed PMID: 33013817; PubMed Central PMCID: PMCPMC7498654.

5.Liu Y, Wang H, Zhang J, Yang J, Bai L, Zheng B, et al. SERINC5 Inhibits the Secretion of Complete and Genome-Free Hepatitis B Virions Through Interfering With the Glycosylation of the HBV Envelope. Front Microbiol. 2020;11:697. Epub 2020/05/21. doi: 10.3389/fmicb.2020.00697. PubMed PMID: 32431673; PubMed Central PMCID: PMCPMC7216740.

博士后赵斐（第三排左一）、博士后刘晓满（第二排左三）、许丰雯副研究员（第一排左一）、郭斐研究员（第一排中间）

（照片提供自：郭斐研究员实验室）

通讯作者简介：

郭斐, 中国医学科学院病原生物学研究所研究员、课题组长、博士生导师，获聘北京协和医学院协和学者特聘教授。主要研究方向病毒基因工程疫苗和病毒与宿主因子相互作用，主要从事宿主抗病毒天然免疫和内源性免疫作用及机制研究。针对人免疫缺陷病毒HIV、内源性逆转座子L1、流感病毒IAV、冠状病毒SARS-CoV-2和痘病毒等，研究宿主天然免疫和内源性免疫的抗病毒机制及病毒拮抗机制，探索开发新型疫苗的可行性。以通讯作者或第一作者在Nature communication、Science signaling、Cell host & Microbe、Cell report、PLoS Pathogens、Plos Genetics、Journal of Virology等国际重要学术刊物发表论文80余篇；主持“国家重大科学研究计划”、“973计划”、“国家国际科技合作专项”、“重大传染病防治科技重大专项”、“国家重点研发计划项目”、国家自然科学基金面上项目、中国医学科学院创新工程项目等多项科研项目。

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原文链接：

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010907

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