Neuron：深圳先进院杨帆团队首次揭示大脑调控甲状旁腺素分泌干预骨代谢的机制

4月20日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知及脑疾病研究所杨帆团队在神经科学著名刊物Neuron杂志在线发表了题为“Bidirectional Control of Parathyroid Hormone and Bone Mass by Subfornical Organ (大脑穹窿下器官双向调节甲状旁腺素分泌及骨量)”的研究论文，详细描述了小鼠的中枢神经系统穹窿下器官（subfornical organ, SFO）感受外周甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH），并通过下丘脑室旁核（paraventricular nucleus, PVN）以及交感神经反馈调节外周PTH变化进而干预骨代谢的机制。深圳先进院杨帆研究员，深圳理工大学（筹）吕维加教授为共同通讯作者，张路博士与刘念博士为论文的共同第一作者。

骨骼是人体的重要器官，其功能包括支撑、保护、运动和内分泌代谢等，近年来研究表明大脑的神经网络对骨本体感觉、骨代谢的神经调节、骨的内分泌调节均发挥着极其重要的调控作用，但背后的生物学机制尚不完全清楚。杨帆研究团队的前期研究已经发现大脑的中枢神经环路可以直接调节外周交感神经活动，进而来干预外周骨骼代谢和功能(Journal of Clinical Investigation. 2020；Molecular Psychiatry. 2022)。大脑作为机体的最高神经中枢也可以通过精确调控内分泌激素来对骨代谢重塑产生重要的调节作用。甲状旁腺激素（PTH）是机体至关重要的钙磷代谢调节激素，对骨的形成和吸收过程发挥关键调控作用。在鱼类等海洋动物，PTH多肽在中枢神经系统表达；在人类和其它哺乳动物PTH主要由外周甲状旁腺分泌来维持钙磷平衡；然而迄今为止，中枢神经系统如何感受并调控PTH分泌，进而影响骨代谢重塑进程的生物学机制尚不清楚。

为了深入研究中枢神经通过甲状旁腺调节骨代谢的过程，杨帆团队首先对甲状旁腺与中枢神经系统的解剖学及功能性连接做出了深入解析。团队首先通过解剖以及神经环路逆向示踪技术发现外周甲状旁腺与中枢神经系统的中间网状核(intermediate reticular nucleus, IRt)，室旁核（PVN）以及穹窿下器官（SFO）存在神经连接。外周注射用生物素标记的PTH，通过在大脑中对生物素进行染色可以发现外周注射的PTH可与SFO脑区结合。进一步通过脑片电生理及在体钙荧光实验发现，外周来源的PTH可以激活SFO神经元的活动，这一功能由SFO神经元所表达的PTH受体介导完成。通过CRISPR-Cas9技术敲低SFO中的PTH受体表达可发现小鼠外周PTH水平降低，对外源钙刺激的响应改变，松质骨结构发生改变。进一步对SFO的神经元解析中发现，PTH受体在SFO中的GABA能 (gamma-aminobutyric acid, γ-氨基丁酸)及Glut能(glutamate, 谷氨酸) 神经元中都有表达。利用化学遗传学特异性激活SFO中的GABA能及Glut能神经元分别造成外周PTH降低/升高以及外周骨密度的减少/增加。利用化学遗传学特异性激活SFO下游的PVN脑区可以使PTH升高，而激活SFO中GABA能神经元到PVN的投射环路则可以抑制外周PTH水平，同时使外周骨松质密度降低。最后，研究还发现甲状旁腺内交感神经末梢缺失可以导致外周PTH水平降低，并对血液中钙刺激响应发生改变。

穹窿下器官（SFO）感受外周甲状旁腺激素（PTH）进而通过下丘脑室旁核（PVN）及交感神经系统调控PTH及骨代谢

综上所述，这一研究揭示了中枢SFO脑区感知外周PTH，分别通过GABA能及Glut能神经元以及交感神经对PTH水平进行调节，并进一步调节骨代谢的神经机制。该机制的发现首次揭示了大脑-甲状旁腺-骨轴在维持骨代谢稳态中的关键作用，进一步完善了大脑-内分泌-骨骼系统互作调控的学术理论体系，也拓展了精准调控中枢神经干预内分泌激素水平的新技术和方法手段，为我们深入理解机体维持骨稳态的机理提供了新的研究思路。

左至右：韩传亮，刘念（共同第一作者），张路（共同第一作者），吕维加（共同通讯作者），杨帆（共同通讯作者），邵杰，高大双，赵莹子，刘运辉

杨帆团队聚焦于中枢神经调控骨代谢的机制研究，前期团队成员解析了慢性压力应激引发焦虑及骨丢失的神经机制 (Journal of Clinical Investigation. 2020；Molecular Psychiatry. 2022)、光遗传学调控甲状旁腺素分泌干预骨丢失(Nature Communications. 2022)；目前最新的大脑调控甲状旁腺素的Neuron文章是基于前期研究继续深入探索“中枢神经系统调控骨代谢”领域的又一重要成果。

该项目获得科技创新基金，国家自然基金，中国科学院，广东省及深圳市地方项目的支持。

原文链接：

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00226-X