Neuron：中科院陈椰林团队拨开阿尔茨海默症治疗迷雾

被称为“记忆橡皮擦”的阿尔茨海默症（AD），至今缺乏有效治疗药物，问题出在哪儿？是科学界对它的现有认知有偏差吗？是否需要“转向”？当全球学术界处于困惑时，来自上海科学家的一篇论文拨开迷雾，为AD治疗与药物研发指明了方向。昨天深夜，国际著名学术期刊《神经元》发表了这篇具有里程碑意义的论文。

为找AD病因，论文通讯作者陈椰林2015年回国后来到位于张江的中国科学院生物与化学交叉中心，心无旁骛地坚持了六年。这是他六年来在这一研究方向上发表的第一篇论文。“在阿尔茨海默症这类未被满足的医疗需求中，蕴藏着许多重要科学问题，需要我们潜心去揭开谜底。”
      
99%散发性AD与1%家族遗传AD，病因一致吗？
      
阿尔茨海默症之所以造成老年人大脑认知记忆能力衰退，是因为大脑中淀粉样斑块累积越来越多。清除淀粉样斑块，也是过去几十年AD治疗与药物研发的主流策略。但残酷的现实是，在百亿计的研发投入后，人类仍没有开发出有效的AD治疗药物——现有药物或仅能暂缓疾病进程，或毒副作用较大。因此，学术界对这一策略的质疑越来越多。
      
“或许，我们对AD机理的认识就是错的？”这个问题也困扰着多年从事脑疾病药物研发的陈椰林。抱着“要从源头上弄明白”的想法，他从美国来到上海，在中科院生物化学与交叉中心建立起实验室，开始了抽丝剥茧般的探寻。
      
“仅约占1%的家族遗传性AD患者早在40岁左右就会发病，而99%左右的散发性AD患者发病则在70岁之后。”陈椰林解释，在大脑中，γ分泌酶是一把锋利的“剪刀”，可以对淀粉样蛋白前体进行“裁剪”生成淀粉样蛋白。如果剪切发生异常，就会加速产生淀粉样蛋白，而若清理不及时，就会产生淀粉样斑块。这些斑块在脑细胞内外累积多了，就会造成脑细胞死亡，从而导致阿尔茨海默症。
      
目前，科学家已经知道，家族遗传性AD患者或是淀粉样蛋白前体的基因发生突变，或是γ酶“剪刀”基因出现变异。而散发性AD患者的最大风险因子却是一种名为E4的载脂蛋白。
      
学界最大的质疑在于，目前的“清除淀粉样斑块”策略，来自于家族遗传性AD的研究，它是否适用于散发性AD患者？这是不是导致AD治疗与新药研发失败的“罪魁”？
      
“所以，弄清这两种AD致病机理之间的关系，就成了拨开迷雾的关键。”陈椰林说，这个问题看似简单，其实非常复杂。因为γ酶这把“剪刀”能“剪切”100多种分子，载脂蛋白E4也“身兼多职”。于是，理清这团乱麻就成了他这六年来最重要的任务。
      
清除淀粉样斑块，AD药物研发策略没有错
      
功夫不负有心人，经过无数次峰回路转，陈椰林终于发现，原来两种AD有着相通的致病机理，淀粉样斑块也是引起散发性AD的致病机理。
      
中科院生物化学与交叉中心主任袁钧瑛教授认为，这一发现阐明了两种不一样的阿尔茨海默症的内在联系，对解决目前学界的争议有很大帮助，也为AD治疗与药物研发指明了方向。《神经元》杂志审稿人表示，这项工作“将引发该领域对当前关于γ分泌酶及其在AD中作用的重新思考”。
      
已有研究发现，载脂蛋白E4还有两个非常相似的异构体“兄弟”：载脂蛋白E2和E3。正常人一般携带E3，如果携带有E2，患AD的风险就会显著降低。人群中约有14%携带有E4，若一个人基因中带有两个E4拷贝，罹患AD的风险则会飙升十倍。
      
这“三兄弟”的差别只有1-2个氨基酸，为何会对AD有如此不同的影响？陈椰林研究团队发现，原来E2对γ酶“剪刀”具有最强的抑制性，这使得淀粉样斑块无从产生，而E3的抑制能力稍弱，E4则对γ酶完全没有抑制能力。
      
“这样一来，我们可以清楚地看到，两种AD的致病机理从本质上是一致的。”陈椰林说，这意味着清除淀粉样斑块的治疗策略没有错，但清除斑块的路径却可以见仁见智。
      
在实验中，研究团队还发现，如果用化学小分子直接抑制γ酶“剪刀”，可能引起较大毒副作用，而载脂蛋白E却能精准地只对在脑细胞区域活动的γ酶“剪刀”起作用。“在小鼠体内，我们看到它们直奔目标而去，非常专一。”陈椰林说，这或许可为AD药物研发提供更好的靶标方向，因为现有药物只能清除脑细胞外的淀粉样斑块，而载脂蛋白却能进入细胞，清除细胞内同样有毒性的淀粉样蛋白。
      
六年厚积薄发，产出高质量成果
      
八年前，在陈椰林选择去哪里做研究时，袁钧瑛提出的“要潜心于未被满足的医疗需求的基础研究”吸引了他。目前全球有超过5000万AD患者，因AD死亡人数逐年上升，甚至有超过传染病、肿瘤等疾病的趋势。通过基础研究，从根本上解答AD的致病机理，将可为AD治疗带来无法估量的巨大影响。
      
来到隶属于中科院上海有机所的交叉中心后，这里严谨而宽松的学术氛围，让陈椰林感到自己作出了“幸运的选择”。为了让优秀年轻科学家心无旁骛做研究，袁钧瑛默默承担了许多压力。她认为，人才引进之后，就要选择信任，“只有他们自己乐于探索，才能真正产出优秀成果”。交叉中心每两周开一次研究组长例会，会上，大家都会聊自己的研究进度，也会七嘴八舌相互提问、给建议。
      
“在这种氛围下，没有人会想要‘躺平’。”陈椰林说，经过前期积累，高质量论文将会持续产出，他希望这些基础研究成果可以在推进新药研发的道路上尽快发挥作用。