Aging Cell：摄入烟酰胺核苷有望延缓阿尔茨海默病等神经退行性疾病的进展

在一项新的研究中，来自美国国家老龄化研究所和特拉华大学的研究人员首次确定一种称为烟酰胺核苷（nicotinamide riboside, NR）的天然膳食补充剂可以进入大脑。这一发现是由特拉华大学认知老化研究中心主任Christopher Martens教授和美国国家老龄化研究所高级研究员Dimitrios Kapogiannis博士共同完成的。

这一发现非常重要，因为它支持这样的观点：NR在到达大脑后，可以改变与阿尔茨海默病等神经退行性疾病相关的生物途径的代谢。相关研究结果发表在2023年1月的Aging Cell期刊上，论文标题为“Oral nicotinamide riboside raises NAD+ and lowers biomarkers of neurodegenerative pathology in plasma extracellular vesicles enriched for neuronal origin”。

在摄入后，NR很容易转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），后者对细胞修复和受损DNA的修复至关重要。Martens说，“NAD+会随着年龄增长或患慢性疾病而逐渐丧失。NAD+的损失与肥胖和其他消极的生活习惯（比如吸烟）有关。因为需要更多的NAD+来抵消这些负面的后果，所以在负面的生活习惯面前，它更有可能被耗尽。”

Martens自从在科罗拉多大学博尔德分校做博士后以来一直在研究这种化合物。在早前发表在Nature Communications期刊上的一项初步研究（Nature Communications, 2018, doi:10.1038/s41467-018-03421-7）中，他发现如果人们摄入NR，血液中的NAD+水平可以得到提高，但不清楚它是否能到达身体的其他组织。他说，“我们有一些初步的疗效迹象，包括一开始就有高血压的人的血压降低。但是在此之前，NR是否到达像大脑这样的目标器官以产生真正的治疗效果还是未知数。”

测量人类大脑中的NAD+水平是一个挑战。有一些涉及核磁共振的新兴技术，但这些技术只能提供一种间接的测量，而且成本高，难以执行。相反，Martens和他的同事们直接测量了称为胞外囊泡（extracellular vesicles）的微小颗粒中的NAD+，这些颗粒来自于神经元并最终进入血液。这些胞外囊泡可以为提供反映大脑疾病的基于血液的生物标志物，并作为神经元的“液体活检”，让人们罕见地看到它们内部的情况。

神经元起源的胞外囊泡中的NAD+和NADH浓度及其与胰岛素信号蛋白的变化相关性。图片来自Aging Cell, 2023, doi:10.1111/acel.13754。

Martens说，“每种胞外囊泡的表面都有一个独特的分子特征，包括为你提供有关其来源线索的蛋白。在我们的研究中选择了带有神经元特征性标志物的胞外囊泡，因此我们有信心测量的胞外囊泡中的NAD+反映了神经元和大脑中发生的情况。”

这些作者利用他们第一次初步临床试验的样本，首先确定了六周后这些胞外囊泡中的NAD+水平上升了。Martens说，“当NAD+在这些胞外囊泡中上升时，我们看到这与一些神经退行性疾病的生物标志物有关联。特别是在我们看到NAD+增加的人群中，也看到了生物标志物的变化，比如与阿尔茨海默病有关的β淀粉样蛋白和tau。”

Martens和Kapogiannis还发现这些神经退行性生物标志物与NAD+的变化之间存在关联。Martens说，“如果NAD+上升了很多，一些疾病生物标志物通常会有更大的变化。这说明NAD+不仅进入了大脑，而且还可能对其代谢和多个相互关联的途径产生一些影响。”

这些基于血液的一些生物标志物可能能够用来确定NAD+消耗是否是阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的一个原因。人们甚至有可能更容易获得这些类型的检测，进行更多的常规检测。

Martens正在领导一项为期12周的研究，涉及轻度认知障碍的老年人体内的NR。该研究正在积极寻求更多参与者。通过该研究，Martens试图确定增加NR摄入是否对认知障碍的人有更大的影响。Martens说，“他们是带着认知障碍来的，因此更有可能在他们的大脑中积累一些这样的生物标志物，所以我们有可能看到这些生物标志物有更大的减少，因为他们的细胞中有更多这样的标志物。”

市场上几乎所有针对阿尔茨海默病患者的药物都只对症状有一定的影响，但并不能明显阻止这种疾病的进展。Martens说，“在我们正在进行的临床试验中，我们正在测量认知功能和其他与功能独立和生活质量有关的标志物，但我们也希望获得对这种疾病过程的一些见解。我们希望摄入NR的人可能会保留一些功能。”

在证明其疗效后，Martens和Kapogiannis将测试增加NR的使用是否能改善认知能力，并最终测试它是否能用于减缓神经退行性疾病的进展。Martens说，“我们是第一批在人类中开展慢性给药研究的人，因此，几年来我们一直处于这一领域的前沿。如今，我们处于一个转折点，我们可以开始确定NAD+在其他组织中是否也会增加，而这很可能是治疗疾病方面更重要的信号所在。”

参考资料：

Michael Vreones et al. Oral nicotinamide riboside raises NAD + and lowers biomarkers of neurodegenerative pathology in plasma extracellular vesicles enriched for neuronal origin. Aging Cell, 2023, doi:10.1111/acel.13754.

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