经历论文造假、临床试验屡屡受挫，阿尔茨海默药物终于迎来曙光

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2023-02-17 18:02

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来源：深究科学

作者：Sue Halpern

导读

在过去的几十年中，全球的科学家一直在争论认知能力下降的原因，阿尔兹海默症（AD）也是许多药企的攻克对象。

然而，在过去的一年里，围绕着AD领域，有着许多“争吵声”：论文造假、上市药物被批疗效不佳、FDA因批准AD药上市遭遇调查等。

2023年1月初，这一领域终于迎来了好消息，美国FDA加速批准了由百健和卫材开发的AD新药“仑卡奈单抗”（Lecanemab），该药用以改善轻度认知障碍。

于是，整个AD领域重拾信心。我们不清楚这中间到底经历了多少困境。本文来自《纽约客》，作者Sue Halpern就再现了这一历程。

迷雾中的阿尔兹海默症

1906年，一位不知名的德国病理学家解剖了一位“年轻”女性（50岁）的大脑，她表现出十分典型的老年人行为：迷失方向、出现幻觉、失语症。其他方面，她也失去了形成连贯记忆，或者恢复记忆的能力。

阿尔茨海默医生和他的AD患者

这名德国病理学家用一种染色剂将她的脑组织着色后发现，她的神经元外面粘着一团斑块，还有一团从内部勒死神经元的缠结。四年后，这种病理变成了公认的诊断特征，现在这种疾病以这位医生的名字命名——阿尔兹海默症。

据估计，目前全世界有3500万人患有阿尔茨海默症（AD），美国约有600万人患有该病症。这一数字还在不断攀升，迄今没有消停的意思。自阿尔兹海默症被发现以来，近120年里每分钟都有一个新的痴呆症病例出现。

这些年，没有人知道如何解决这种疾病，如何减缓疾病的发展，更不用说预防或扭转其带来的损害。

卫材，图片源自wiki

2022年9月，日本制药公司卫材（Eisai）宣布，他们耗时20年开发出了一种单克隆抗体药物，专门针对困扰人们多年的阿尔兹海默症。数据显示，与服用安慰剂的人相比，这种药似乎能让处于早期症状的人维持轻症且3年左右不恶化。

这是基于一项有近900名受试者参与的临床试验得出的结果。接受了治疗的患者在18个月后认知能力下降的速度慢了27%。尽管这是一个细微的进步，也是一个估计的数字———有些人效果好，另一些人则达不到好的疗效——更重要的是，接受抗体的试验参与者在自我报告中的生活质量测量得分更高。

卫材制药美国分部董事长兼CEO Ivan Cheung很快指出，Lecanemab抗体“不是一种治愈的方法”，但试验结果是一项重大的突破。哥伦比亚大学阿尔茨海默病研究中心主任斯科特·斯莫尔（Scott Small）博士则表示，“我终于有东西可以提供给病人了”。

1906年时，阿尔兹海默医生观察到的斑块，是由一种叫做淀粉样蛋白β前体的蛋白质构成的。这种蛋白质开始时无害，悬挂在神经元内部。由于一些未知的原因，其中一些蛋白质开始分解成碎片，粘在一起，形成了斑块，于是阿尔兹海默症患者大脑中的斑块就形成了。

图片源自wiki

除了淀粉样板块，阿尔兹海默症患者脑内还有“毛线”一样的缠结。这种缠结是由另一种叫做tau的蛋白质形成的，也叫tau缠结。

对此，研究人员就“先有鸡，还是先有蛋”的问题起了争执——tau缠结到底是由淀粉样蛋白结块引起的，还是由其他独立的病理引起的。有研究表明，脑内出现了淀粉样蛋白斑块的人，也很有可能同时出现tau缠结。

阿尔茨海默症大脑中淀粉样蛋白斑块的存在，导致科学界出现了一种假设——人们广泛地称之为淀粉样蛋白假说：如果阿尔茨海默症的患者大脑充满了淀粉样蛋白，淀粉样蛋白又逐渐地“杀死”神经元，那么淀粉样斑块的出现则会导致一个人患上阿尔茨海默症。

阿尔兹海默症药物的研发困境

在过去的几十年里，淀粉样蛋白假说推动了大量阿尔兹海默症药物的开发进程，科学家正在寻找能够消除淀粉样蛋白斑块的药物，或者想尽办法从源头阻止斑块形成。

但结果一直不如人意。事实证明，并不是每个大脑中出现淀粉样蛋白斑块的人都有认知障碍。截止目前，大约200项抗淀粉样蛋白的临床试验都以失败告终——即使清除了淀粉样蛋白，也无法对认知能力产生影响。

宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）医学教授、宾夕法尼亚记忆中心（Penn Memory Center）联合主任杰森·卡拉维什（Jason Karlawish）表示，“我能找到一些科学家，他们认为这种疾病是由淀粉样蛋白引起的，也能找到另一些科学家，他们认为淀粉样蛋白可能只是幕后的‘操纵者’。我甚至可以找到一些处于中间立场的科学家，他们认为淀粉样蛋白有作用，但它不是阿尔兹海默症的决定性因素。”

杰森·卡拉维什（Jason Karlawish），图片源自whealthcare.org

卫材的试验结果，恰巧是在关于淀粉样蛋白假说有效性的争论特别激烈时出现的。人们发现2006年发表在《自然》杂志上的一篇提出淀粉样蛋白假说的关键论文包含了篡改图像、数据造假。去年，《科学》杂志上的一篇深度报道将其描述为“这些论文中实验数据的关键部分，只不过是为显示预期结果而剪切粘贴上去的。”

这些数据和图像随后被其他不知情的科学家使用，他们基于这个假说不断地寻找致病因子，遍寻未果。

“你可以通过作弊获得论文，通过作弊获得学位，通过作弊获得资助。但你不能通过作弊来治愈一种疾病。”发现这个骗局的神经科学家马修·施拉格（Matthew Schrag）表示。

马修·施拉格（Matthew Schrag），图片源自vumc.org

根据一些学者的说法，这一造假事件使阿尔兹海默症的研究倒退了几十年。但后来也有更谨慎的学者认为影响不至于那么严重，因为这项造假的研究只涉及一种淀粉样蛋白（淀粉样蛋白有很多种），而且它不是最可能靶向的淀粉样蛋白。

尽管如此，这依旧是一件令人沮丧的糟糕事件，几乎与另一个糟糕事件同时发生。

2019年3月，制药公司百健（Biogen）宣布，人们期待已久的抗淀粉样斑块抗体药物（另一种令人费解的化合物杜阿努单抗aducanumab）的试验有了结果——尽管它能清除淀粉样斑块，但并未显示出任何提升认知的能力。

图片源自ncbionetwork.org

有趣的是，经过进一步的数据分析，该公司推翻了上述结论，声称它在两项试验中的其中一项里观察到了轻微的效果，于是该公司向FDA提交了治疗方案，患者每年需要花费5.6万美元。

一位股票分析师在看了百健试验的结果后，给他的客户写了一张便条，宣称这是淀粉样蛋白假说的“棺材上的最后一颗钉子”。

尽管aducanumab的效果微乎其微，FDA还是在2021年的第一周批准了这种疗法——连部分FDA自己的专家也持反对意见。

美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare and Medicaid Services）表示，他们不会为此付费，包括卡拉维什在内的一众医生也宣布，他们开处方时不会开这种药。

随后，美国国会进行了一项为期18个月的调查，发现百健与FDA之间存在不正当关系，使得百健的产品能够在疗效证据极其有限的情况下获批。调查出的内部文件还显示，百健定价如此之高，是因为它希望aducanumab成为“有史以来发布的最顶级的药物之一”。

调查报告显示，百健计划用于该药物的营销投资，比研发疗法高一倍，他们还打算用营销来反驳有关aducanumab配不上其高昂成本的说法（该公司后来已将aducanumab更名为Aduhelm）。最终，百健将这款药的价格降低了一半，但几乎没人买账。

之后百健的股票暴跌，淀粉样蛋白假说也被拖下了神坛。

新药带来新的曙光

幸运的是，在aducanumab失败的几年前，百健与卫材签署了一项合作协议，其中包括为卫材提供一半的lecanemab抗体试验费用，如果试验成功，则提供一半的药物上市成本。

这是一项存在争议的合作，因为百健自己已经在抗体试验上花费了数千万美元未果。但这两个项目的目的不同——百健研发的抗体药是为了清除聚集在血管壁上的斑块；卫材的药物清除目标是血液循环中的可溶性淀粉样蛋白。

Stat News上的一篇报道用一个很恰当的比喻，描述了卫材和百健研发的药物在方法上的差异——如果把淀粉样蛋白比作雪，那么卫材的抗体针对的是雪花，而百健针对的是雪堆。

史蒂文•霍尔茨曼（Steven Holtzman），图片源自belfercenter.org

当时负责企业发展的百健执行副总裁史蒂文•霍尔茨曼（Steven Holtzman）表示，“最终获胜的理由是双重的。第一，根据一般原则，仅仅因为它们都是单克隆抗体，并不意味着它们是一样的东西；第二，淀粉样蛋白有不同的种类，百健和卫材的分子针对不同的种类。所以我们有理由说，‘虽然它们都是清除淀粉样蛋白的药物，但并不意味着它们对认知产生的效果相同’。”

靶向的淀粉样蛋白不同，也许可以解释为什么卫材的试验比百健的更成功。实际上，其他的因素也在起作用。

卫材的试验有两个招募条件，首先参试者需要是早期阿尔兹海默症患者，其次他们的大脑中必须有淀粉样蛋白斑块。卫材在整个II期临床试验中使用了一种特殊的统计分析方法，来确定哪种剂量对哪种类型的患者有影响，并不断地调整试验参数来测试药物的效果。

当进行更大规模的III期试验时，他们招募了近2000名参与者，这个时候研究人员就明确地知道哪种患者应该服用这种药物、对应的剂量是多少、需要服用多长时间。

最终，卫材的试验结果让百健的股票重获新生，淀粉样蛋白假说的声望也随之恢复。

于是，卫材研发的药品Lecanemab在2023年1月6日获得FDA的加速批准。卫材已根据其III期试验结果向FDA提交了全面批准的申请；如果最终获批，那么医疗补助、医疗保险以及一些私人保险公司将承担大部分费用，预计每年约花费2.6万美元。这种治疗需要每两周输注一次药物，并定期扫描，看看患者大脑中发生了什么变化。