张瑞/杨安钢/尹会龙合作新成果！修饰信使RNA或有望提供治疗阿尔兹海默病的新型疗法靶点！

阿尔兹海默病是一种具有复杂临床病理学特征的异质性疾病，截止到目前为止，单核细胞来源的巨噬细胞中m6A RNA甲基化参与阿尔兹海默病进展的作用机制，研究人员并不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志PLoS Biology上题为“Loss of the m6A methyltransferase METTL3 in monocyte-derived macrophages ameliorates Alzheimer's disease pathology in mice”的研究报告中，来空军军医大学张瑞、杨安钢教授和新乡医学院尹会龙博士合作研究发现，减少一种关键信使RNA的甲基化水平或能促进巨噬细胞向大脑的迁移，并能减缓小鼠模型机体中阿尔兹海默病的疾病症状，相关研究结果阐明了外周免疫细胞进入大脑的一种途径，并有望为开发治疗阿尔兹海默病的新型疗法提供一种新型靶点。

研究者推测，诱发阿尔兹海默病的因素或许就是大脑中蛋白质胞外β淀粉样斑块的积累，而小鼠机体中高水平的β淀粉样蛋白会导致神经变性和机体的认知功能障碍，这或许就会让人联想到人类的阿尔兹海默病，而减少β淀粉样蛋白的水平或许就是开发新型阿尔兹海默病疗法的主要目标。去除β淀粉样蛋白的一种潜在通路就是血液衍生的骨髓细胞向大脑中的迁移以及成熟成为巨噬细胞，并能与常驻的小胶质细胞一起吞噬β淀粉样蛋白，这种迁移是一种被多重相互作用角色所控制的复杂现象，但其中一个潜在的重要角色就是骨髓细胞内信使RNA的甲基化。

修饰信使RNA或有望提供治疗阿尔兹海默病的新型疗法靶点。

图片来源：PLOS Biology (2023). DOI:10.1371/journal.pbio.3002017

最常见的mRNA甲基化类型就是m6A，其是通过酶类METTL3所进行的；于是研究人员就想知道是否骨髓细胞中METTL3的缺乏会对阿尔兹海默病小鼠模型机体的认知产生影响，结果发现的确如此；接受治疗的小鼠在多种认知测试中均表现地更好，当研究人员阻断其机体中骨髓细胞向大脑的迁移时，这种影响就能被抑制。

那么mRNA甲基化的减少如何促进骨髓细胞的迁移呢？研究人员阐明了一种复杂的机制。通过分析mRNA的表达模式以及利用其它技术，研究人员就表明，剔除METTL3就能减少关键的m6A阅读蛋白的活性，后者能识别m6A修饰的mRNAs并促进其翻译为蛋白质；这或许就会导致另一种蛋白水平的降低，而且还会抑制名为ATAT1蛋白的产生；ATAT1的缺失会减少乙酰基基团对微管的媳妇，而这种减少反过来还会促进骨髓细胞向大脑的迁移，随后成熟为巨噬细胞并增加β淀粉样蛋白的清除以及改善小鼠机体的认知功能。

研究者说道，本文研究结果表明，m6A的修饰或许能作为开发阿尔兹海默病潜在疗法的关键靶点，目前关于阿尔兹海默病发病中通路的很多细节信息仍然有待于进一步研究阐明，因为mRNA的甲基化对多中下游靶点存在着根本性的影响，在这一途径中的有效的药物开发或许就需要科学家们进一步向下游发展从而避免一些不必要的影响。

综上，本文研究结果表明，m6A甲基化或许有望成为科学家们未来开发治疗阿尔兹海默病新型疗法的潜在关键靶点。

原始出处：

Huilong Yin,Zhuan Ju,Minhua Zheng, et al. Loss of the m6A methyltransferase METTL3 in monocyte-derived macrophages ameliorates Alzheimer's disease pathology in mice, PLOS Biology (2023). DOI: 10.1371/journal.pbio.3002017