荟萃|近期科学家们在细胞外囊泡研究领域取得的新成果！

2023-01-31 12:01

本文中，小编整理了多篇重要研究成果，共同解读近期科学家们在细胞外囊泡研究领域取得的新进展，分享给大家！

【1】Theranostics：基于细菌胞外囊泡的骨和软组织肿瘤治疗策略

doi：10.7150/thno.78034

骨和软组织肿瘤约占成人恶性肿瘤的1%，约占儿童肿瘤的20%。全世界每年有近20万人被诊断为肉瘤。作为一个多样化和异质性的群体，这些肿瘤包括50多个亚型，其中大约一半是发生在四肢的肌肉骨骼肿瘤。BSTTS部位的分布，主要包括头颈部、皮肤、躯干、四肢等部位。目前，BSTT的主要治疗方法是手术和化疗相结合。此外，基因治疗和免疫治疗等一些治疗方法也取得了一定的效果。然而，在过去的30年里，原发恶性肿瘤的治疗进展仍然缓慢，临床结果并未得到明显改善。因此，探索BSTT的创新治疗策略迫在眉睫。

以BEVS为基础的肿瘤治疗具有重要意义

图片来源: doi: 10.7150/thno.78034

近日，来自上海大学的研究们在Theranostics杂志上发表了题为“Bacterial extracellular vesicles-based therapeutic strategies for bone and soft tissue tumors therapy”的文章，该研究总结了基于细菌胞外囊泡的骨和软组织肿瘤治疗策略。骨和软组织肿瘤是一种复杂的间叶性肿瘤，严重危害人类健康。近十年来，微生物与人类健康和疾病的关系受到越来越多的关注。来自细菌的胞外小泡通过转移其内容物，包括核酸、蛋白质、代谢物、脂多糖和肽聚糖来调节细菌与宿主细胞之间的通讯。

细菌胞外囊泡(BEV)具有低毒、载药量大、易修饰和工业化等优点，有望成为治疗多种疾病的脂质双层纳米载体。特别是，基于BEVS的癌症治疗因其能够有效地刺激免疫反应而备受关注。本文就BEV的生物发生、组成、分离、分类和内化等方面的研究进展作一综述。然后对BEVS在癌症治疗中的来源以及与BEVS相关的肿瘤治疗策略进行了全面的总结。本研究进一步强调了BEV在骨和软组织肿瘤中的巨大潜力。对BEVS在癌症治疗领域的全面理解将产生针对骨和软组织肿瘤的创新解决方案，并实现临床应用。

【2】Cardiovasc Res：尼古丁通过胞外囊泡-miRNA加重内皮功能障碍和动脉粥样硬化

doi：10.1093/cvr/cvac140

尼古丁是烟草的主要成分，是导致动脉粥样硬化的重要因素。然而，尼古丁和动脉粥样硬化之间联系的分子机制尚不清楚。由于细胞外小泡(EV)参与了动脉粥样硬化的细胞间通讯，研究者探索了它们在尼古丁刺激下对动脉病理生理的影响。近日，来自哈尔滨医科大学第二附属医院的研究者们在Cardiovasc Res杂志上发表了题为“Nicotine exacerbates endothelial dysfunction and drives atherosclerosis via extracellular vesicle-miRNA”的文章，该研究的发现揭示了尼古丁加重动脉粥样硬化的EV依赖机制。因此，本研究提出了一种基于EV的动脉粥样硬化管理干预策略。

根据功能研究，吸烟者血清中的EVS(吸烟者EVS)显着增加，并加剧内皮炎症和细胞凋亡。同时，抑制EVS抑制尼古丁诱导的动脉粥样硬化进展，注射尼古丁诱导的EVS促进载脂蛋白E小鼠的动脉粥样硬化进展。此外，定量逆转录聚合酶链式反应分析显示，吸烟者EV中miR-155水平显著升高，这与超声成像测量的患者颈动脉斑块形成有关。此外，吸烟者EV(代表单核细胞来源的EV)的CD14水平显著升高，表明单核细胞是吸烟者EV的重要来源。亚硫酸氢盐转化测序和染色质免疫沉淀分析表明，甲基化和转录因子HIF1a可能是单核细胞miR-155水平升高的原因。

一系列分子和生物学实验证实，EVS通过直接靶向bcl2、mcl1、TIMP3、bcl6，激活NF-κB途径，从机制上包裹miR155诱导的内皮细胞功能障碍。从尼古丁刺激的单核细胞注射EV可促进ApoE小鼠的斑块形成并引发血管内皮损伤，而抑制miR-155则减弱了这一作用。

【3】J Extracell Vesicles：胞外囊泡中的整合素αv和β1有望用于早期诊断和治疗转移性乳腺癌

doi：10.1002/jev2.12234

根据数据显示，2020年全球约有230万女性新诊断出乳腺癌，这意味着每14秒就有一名女性被诊断出乳腺癌。在新加坡，乳腺癌是女性中最常见的癌症，在女性的一生中，每13名女性中就可能有1名患乳腺癌。尽管今天医学的进步使得治疗早期的非转移性乳腺癌成为可能，但是晚期的转移性乳腺癌在目前的治疗方案中被认为是无法治愈的，预后非常差。因此，早期发现乳腺癌转移是治疗该疾病的关键。发现一种非侵入性的生物标志物，可能有助于实现早期诊断。

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Extracellular Vesicles上题为“αvβ1 integrin is enriched in extracellular vesicles of metastatic breast cancer cells：A mechanism mediated by galectin-3”的研究报告中，来自新加坡国立大学和美国康奈尔大学的研究人员发现，在局部晚期、转移性乳腺癌患者中，肿瘤细胞分泌的颗粒---胞外囊泡（extracellular vesicle， EV）---显示出高水平的蛋白整合素αv和β1。

研究者Minh Le博士表示，转移是乳腺癌患者最关心的问题。这项新的研究强调了整合素αv和β1作为转移性乳腺癌患者的预后和治疗靶标的潜力。我们的研究已经打开了几扇门，我们希望未来的研究工作将有助于开发评估、监测和抑制这一癌症标志的新方法。这些作者使用一种超灵敏的蛋白识别工具，从不同的转移性乳腺癌细胞系分泌的胞外囊泡中获得了一组蛋白表达谱。他们发现，在许多候选蛋白中，整合素αv和β1在高转移背景的胞外囊泡中持续过度表达。此外，他们在III或IV期乳腺癌患者的样本中发现了高水平的整合素αv。Le说，“通过这项研究，我们发现了整合素αv作为一种新的非侵入性生物标志物在乳腺癌转移的早期诊断中的潜力。”

【4】Brain：帕金森病患者认知功能障碍的细胞外小泡生物标志物

doi：10.1093/brain/awac258

帕金森氏病是第二常见的神经退行性疾病，以运动迟缓、静止性震颤、僵硬和姿势不稳定为特征。黑质致密部多巴胺能神经元的丢失和形成路易小体的α-突触核蛋白的积聚是帕金森病的神经病理学特征。虽然经典的运动症状是帕金森病临床诊断的关键，但许多患者也经历了进行性认知障碍(PD-CI)，包括轻度认知障碍(PD-MCI)和痴呆症(PDD)。帕金森病临床表现的异质性使得开发生物标志物以提高疾病诊断和预后的准确性，并可能为基于个性化医学的未来治疗策略奠定基础。

近日，来自美国临床调查实验室的研究者们在Brain杂志上发表了题为Extracellular vesicle biomarkers for cognitive impairment in Parkinson’s disease的文章，该研究表明，α-突触核蛋白和Tau病理和胰岛素信号受损是帕金森病认知障碍的基础。血浆神经元胞外囊泡生物标志物可预测帕金森病患者的认知预后。除了运动症状外，许多帕金森氏症患者还会出现认知障碍，这可能是由于α-突触核蛋白和阿尔茨海默病共同存在，以及大脑胰岛素信号受损所致。发现帕金森病认知障碍的生物标志物有助于阐明帕金森病的潜在发病过程，并改善帕金森病的诊断和预后。

EV的特性

图片来源: doi: 10.1093/brain/awac258

这项研究使用了271名参与者的血浆样本：103名认知正常的帕金森病患者，121名认知障碍的帕金森病患者(81名轻度认知障碍，40名痴呆症患者)，以及49名年龄和性别匹配的对照组。通过靶向L1细胞黏附分子的方法免疫捕获富含神经元来源的血浆细胞外小泡，然后用免疫分析法对生物标记物进行定量。α-突触核蛋白在帕金森病患者中低于对照组(p=0.004)，在认知障碍患者中低于认知正常帕金森病患者(p<0.001)和对照组(p<0.001)。淀粉样β蛋白42在不同组之间没有差异。帕金森病患者的磷酸化Tau (T181)高于对照组(p=0.003)，认知功能受损患者的磷酸化Tau (T181)高于认知功能正常的帕金森病患者(p&lt；0.001)和对照组(p&lt；0.001)。各组间总tau无差异。

【5】Sci Immunol：RNA外泌体或许对于B细胞的发育至关重要

doi：10.1126/sciimmunol.abn2888

近日，一篇发表在国际杂志Science Immunology上题为“The mammalian SKIV2L RNA exosome is essential for early B cell development”的研究报告中，来自德克萨斯大学西南医学中心等机构的科学家们通过研究发现，RNA外泌体（能降解RNA衰老分子的细胞机器）在B细胞发育过程中扮演着关键角色，而B细胞对于免疫系统保护机体抵御感染非常重要，相关研究结果或许能解释为何编码细胞器的特定基因发生罕见突变的患者通常会出现免疫缺陷，同时研究人员或有望提供治疗人类自身免疫性疾病的新型疗法。

研究者Nan Yan教授说道，我们发现的这个基因众所周知，其是RNA处理系统的一部分，对于机体免疫系统的健康至关重要，这一点让研究人员感到非常惊讶。很多与RNA外泌体缺陷相关的罕见疾病患者，即trichohepatoenteric综合征患者（THES，trichohepatoenteric syndrome）通常会出现B细胞免疫缺陷，且会经历反复性的感染；尽管长期以来科学家们知道，这种综合征的发生与编码外泌体的基因SKIV2L和TTC37的突变存在关联，但他们并不清楚这种疾病发生背后的分子基础。

为了更好地理解SKIV2L在THES中所扮演的关键角色，研究人员对携带这一突变的THES患者进行研究，除了分析THES的临床特征外，研究者还发现，该患者机体的B细胞血细胞计数也严重偏低，THES是一种多器官疾病，包括出生时体型较小、难治性腹泻、独特的毛发和肝脏疾病等。随后研究人员制造出了疾病小鼠模型，即从小鼠机体产生B细胞的骨髓干细胞中剔除SKIV2L基因，这种小鼠会表现出B细胞的缺陷，深入研究后，研究者发现，小鼠机体中的B细胞或许并不会成熟，因为B细胞发育的关键部分并没有发生，即祖细胞会随机重组遗传物质来产生多样化的B细胞库。

【6】J Exp Clin Cancer Res ：细胞外小泡在肿瘤中的作用及其在肿瘤治疗中的免疫调节和翻译潜能

doi：10.1186/s13046-022-02492-1

细胞外囊泡(EVS)是细胞自然释放的颗粒的通用术语，这些颗粒由脂质双层分隔。根据EV的大小，它们也可以分为“小型EV”(SEV)和“中型/大型EV”(m/Levs)。生物体液中最丰富的EV是直径约为50到150 nm的SEV。根据不同的生物发生途径，SEV主要由内体来源的外泌体以及一些质膜来源的外泌体和微囊组成。它们携带各种货物，包括蛋白质、核酸、脂类和代谢物，并在健康和疾病状态下充当细胞间密切和遥远通信的媒介，影响各种细胞生物学活动。

近日，来自第二军医大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res杂志上发表了题为“The roles of small extracellular vesicles in cancer and immune regulation and translational potential in cancer therapy”的综述性文章，该研究综述了细胞外小泡在肿瘤中的作用及其在肿瘤治疗中的免疫调节和翻译潜能。细胞外小泡(EVS)促进蛋白质、脂类和核酸的细胞外转移，并在肿瘤环境中的多个细胞之间介导细胞间的通讯。细胞外小泡(SEV)是指直径约为50-150 nm的EV。肿瘤来源的SEV(TDsEV)和免疫细胞来源的SEV具有显著的免疫学活性，并参与癌症的进展和免疫反应。

研究人员已在TDsEVS上发现了癌症特异性分子，可作为癌症诊断和预后的生物标记物，以及TDsEVS疫苗接种的过敏原。各种单核细胞，包括但不限于树突状细胞(DC)、B细胞、T细胞、自然杀伤细胞(NK)、巨噬细胞和髓系抑制细胞(MDSCs)，分泌SEV，调节复杂免疫网络中的免疫反应，具有促肿瘤或抗肿瘤作用。经过工程改造后，来自免疫细胞和其他供体细胞的SEV可以提供更好的靶向性和生物学效应。这些经过改造的SEV作为药物载体具有巨大的潜力。当用于各种癌症治疗时，它们可以辅助增强多种治疗方法的安全性和抗肿瘤效果。

【7】BJP：树突状细胞来源的外泌体靶向递送雷公藤甲素治疗小鼠结肠炎和类风湿性关节炎

doi：10.1111/bph.15958

雷公藤(Tripterygium Wilfordii Hook F，TP)是中国使用数百年的一种重要中药，具有良好的成本效益比。雷公藤内酯醇(C20H24O6，TP)是雷公藤多酚的主要提取物，在自身免疫性疾病和移植排斥反应中表现出有效的抗炎和免疫抑制作用，是雷公藤甲素提取物中最有效的生物活性物质。近几十年来，针对类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎、慢性肾病综合征等1000多例患者进行了一系列临床试验，取得了良好的临床疗效。茶多酚对溃疡性结肠炎(UC)也有治疗作用，先前的研究发现，TP能加速结肠炎小鼠微生物区系的恢复，减轻结肠炎小鼠的结肠炎。

研究的设计和结果机制图

图片来源：doi: 10.1111/bph.15958

近日，来自首都医科大学的研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为“Targeted delivery of triptolide by dendritic cell-derived exosomes for colitis and rheumatoid arthritis therapy in murine models”的文章，该研究证明了用地塞米松包裹TP是一种既能降低TP的毒性又能诱导UC和RA小鼠免疫抑制的新方法。其潜在的免疫机制涉及DEXTP靶向体内的DC，抑制DC的活化，诱导DC的凋亡，进而诱导T细胞免疫抑制。雷公藤甲素(TP)在治疗溃疡性结肠炎(UC)和类风湿性关节炎(RA)等自身免疫性疾病方面具有令人兴奋的效果。然而，其多器官毒性有待解决。树突状细胞(DC)是树突状细胞(DC)的主要靶点，可诱导免疫抑制，而DC来源的外泌体(DEX)在体内可以选择性地进入DC。在这里，研究者用地塞米松(DEXTP)包裹TP，以赋予TP靶向递送以降低毒性。

在本研究中，研究者用小鼠结肠炎模型和类风湿关节炎模型评价DEXTP的作用。苏木精-伊红染色和血清生化标志物检测进行毒性检测。荧光标记法检测DXs对DC的亲和力。体外评价和模拟免疫环境，为进一步分析其作用机制奠定基础。

DEXTP可有效携带TP到DC，减轻结肠炎和RA小鼠的局部炎症和损伤，且无明显毒性。此外，DEXTP通过降低体内CD4+T细胞水平和增加调节性T细胞水平来重塑免疫环境。此外，在体外观察到一致的T细胞分化，表面因子和分泌细胞因子的改变以及诱导凋亡或其他形式的死亡抑制了DC的激活。

【8】Molecular Cancer：外泌体生物发生、机制、调节和治疗癌症的意义

doi：10.1186/s12943-022-01671-0

外泌体是直径约30-150 nm的胞外小泡，由多泡小体(MVB)与质膜融合而分泌。自从它们在20世纪80年代首次被可视化和描述以来，特别是近10年来，外泌体研究领域得到了迅速的发展。胞外体含有各种物质，如蛋白质、脂类和核酸，包括信使RNA、非编码RNA和DNA。外泌体通过在细胞之间交换功能内容，在维持体内平衡和对抗应激方面发挥着基础性作用。许多研究表明，外泌体参与了多种促肿瘤活性，包括抗细胞凋亡、转移、血管生成、免疫逃避和化疗耐药。

这些功能已经从不同的角度得到了很好的审查，例如供体细胞的类型或内容的类别。然而，外泌体生物发生的分子机制，特别是这些机制如何被癌细胞利用，还没有得到深入的研究。近日，来自郑州大学第一附属医院的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“Exosome biogenesis：machinery， regulation， and therapeutic implications in cancer”的综述性文章，在这篇综述中，研究者系统地总结了最新的进展，了解外泌体生物发生的机制，以及它是如何在癌症的背景下调节的。特别是，我们强调外泌体生物发生的药理学靶向是一种有前景的癌症治疗策略。

外泌体是众所周知的细胞间通讯的关键媒介，参与各种生理和病理过程。它们的生物发生涉及四个关键步骤，包括货物分选、MVB的形成和成熟、MVB的运输和MVB与质膜的融合。每个过程都是通过多种机制的竞争或协调来调节的，由此不同的分子货物被分成不同的外泌体亚群，导致外泌体的高度异质性。有趣的是，癌细胞利用各种策略，如异常基因表达、翻译后修饰和改变信号通路，来调节外泌体的生物发生、组成以及最终的功能，以促进癌症的进展。因此，外泌体生物发生靶向治疗正在被积极探索。

【9】CMGH：重磅！首次识别出乙肝病毒借助外泌体离开感染细胞的新方式！

doi：10.1016/j.jcmgh.2022.09.012

全球每年大约有150万人会感染乙肝病毒，近日，一篇发表在国际杂志Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology上题为“Presence of Intact Hepatitis B Virions in Exosomes”的研究报告中，来自德国Paul-Ehrlich研究所等机构的科学家们通过研究识别出了一种此前未知的乙肝病毒流出细胞的新途径，文章中，研究人员首次在细胞外囊泡（外泌体，exosomes）中观察到了完整的乙肝病毒颗粒。

外泌体是一种细胞释放到周围环境中的小型囊泡结构，其能作为一种运输手段或是一种保护性的覆盖物。乙肝是人类历史上最为常见的一种感染性疾病，其是由乙肝病毒所引起的疾病，会诱发急慢性肝炎，目前全球大约有3亿人遭受慢性乙型肝炎的困扰，同时乙肝还与肝硬化或肝细胞癌发病风险增加直接相关。每年全球都有大约90万人因乙肝病毒感染而死亡，血清学证据甚至还表明，大约有20亿人曾经感染过或目前正在感染乙肝病毒，乙肝病毒主要会通过血液，也可通过其它体液方式（比如唾液和泪液等）进行传播。

尽管安全且有效的疫苗已经获得批准，但乙肝病毒仍然构成了影响人类健康的一个主要问题，很多处于较高流行负担下的国家并没有有效的疫苗策略或缺少疫苗供应，而彻底治愈乙肝慢性感染是一项医学界的挑战。目前研究人员对乙肝病毒的生命周期有了很多深入的理解，尽管如此，仍然有一部分尚未完全阐明，比如哪种机制能促进病毒离开细胞，与所有病毒一样，乙肝病毒需要从细胞中释放才能繁殖并感染其它细胞，多项研究结果表明，某些病毒实际上存在于外泌体中，这些细胞外囊泡结构能被细胞释放到周围环境中，其还能被用作细胞通讯和分子的运输过程。

【10】Nature子刊：细胞外囊泡装载mRNA的蛋白质替代疗法，一种全新mRNA递送方法为其他基因疗法打开大门

doi: 10.1038/s41551-022-00989-w

我们30岁后每年都会不可逆地流失1%的皮肤胶原蛋白，进而引起组织衰老和病变。为了补充流失的胶原蛋白，各种医疗技术应运而生，但多数效果无法持久和自然。近日，一篇发表在国际杂志Nature Biomedical Engineering上题为“Intradermally delivered mRNA-encapsulating extracellular vesicles for collagen-replacement therapy”的研究报告中，来自中国北京大学深圳研究院等机构的科学家们通过研究探索出一种创新的治疗技术——细胞衍生外囊泡mRNA疗法（EV mRNA）。通过生物工程改造的增强型细胞外囊泡（EV），将胶原蛋白mRNA递送到皮肤中，促进受体皮肤细胞产生因衰老而流失的胶原蛋白。定期向有皱纹的皮肤部位注射一次，即可持续产生天然胶原蛋白。研究团队在胶原缺失的光老化模型中证实了EV mRNA用于蛋白质替代治疗的功效。

为了验证EV mRNA是否可以持久地表达胶原蛋白以达到对光老化皮肤的修复治疗，此项研究使用了小鼠急性光老化模型，模拟了人类老化损伤皮肤的病理和生理特征。研究人员构建了基于细胞外囊泡的细胞外基质I型胶原蛋白α1（extracellular-matrix α1 type-I collagen，COL1A1）mRNA药物装载系统，通过透明质酸微针（hyaluronic acid microneedle，COL1A1-EV MN）贴片将胶原蛋白mRNA递送到真皮层。

该研究证明了以EV为基础的mRNA递送在光老化模型中用于胶原蛋白替代和抗衰老治疗的临床潜力。EV mRNA的递送代表了一种新的通用基因治疗方式，在治疗随着衰老或其他疾病发生的人体蛋白质损失方面具有巨大潜力，特别是蛋白质缺失或表达不足导致的罕见遗传性疾病以及肿瘤。与用于新冠mRNA疫苗（Moderna/BioNTech/Pfizer) 的LNP相比，EV mRNA递送系统具有较低的免疫原性和较低的毒性。LNP在递送mRNA到组织中时会引起明显的炎症，限制了其治疗效果。

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来源: qq

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