​19岁男孩患阿尔兹海默症！宣武医院10年研究揭秘谁容易丧失记忆力

保护记忆力时要充分考虑到遗传因素。但研究表明，健康生活方式对APOEε4基因携带者而言，同样可以有效保护记忆，一定程度上能够抵消APOEε4所带来的发病风险。

2月4日，一则“19岁男孩患阿尔兹海默症”的消息被广泛关注，源自首都医科大学宣武医院贾建平团队1月31日在《阿尔兹海默症杂志》（Journal of Alzheimer's Disease）上发表的论文A 19-Year-Old Adolescent with Probable Alzheimer’s Disease，该病例系全世界已知最年轻的临床诊断为阿尔兹海默症（AD）的患者。

看到这则新闻，网友纷纷表示自己“最近记忆力下降得厉害”“刚做过的事总是不记得”，不乏焦虑情绪。而该论文的作者之一、宣武医院神经内科主任医师贾龙飞在接受媒体采访时表示，该病例非常罕见，公众不必因为此次发现而感到过度担心。

今年1月，宣武医院贾建平团队还在《英国医学杂志》（The BMJ）发表了文章Association between healthy lifestyle and memory decline in older adults:10 year,population based,prospective cohort study，介绍了所开展的一项招募2.9万余人参与、10年随访的队列研究，发现6种生活要素与延缓记忆下降高度相关，APOEε4是遗传因素中影响记忆的重要风险基因，而健康生活方式对该基因携带者同样可以有效保护记忆。

十分罕见的青年病例

在阿尔兹海默症中，目前发现有5%~10%的患者发病年龄＜65岁，称为早发性阿尔茨海默病（EOAD），一般呈家族聚集性。目前已证实报道的β淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）、早老素蛋白1（presenilin 1，PSEN1）、早老素蛋白2（presenilin 2，PSEN2）三个基因突变，是引起早发性家族性阿尔茨海默病（EOFAD）的重要遗传致病因素，其中PSEN1遗传变异约占上述3种致病性突变总数的75%^[1]。

此前，国内有研究者汇集了1995年-2021年所能查询到的资料，纳入40个中国PSEN1基因变异致早发性家族性AD家系，发病年龄为21~62岁^[2]。

贾建平团队在报道病例的论文中同样指出，此前报告确诊AD的最年轻患者年龄为21岁，并携带有一种基因突变，另有报告称，一名28岁的患者并未出现PSEN1、PSEN2、APP这三种突变，而本次发现的患者，是目前已被报告的符合AD诊断标准的最年轻病例，且没有携带已知的和AD有关联的基因突变。

论文介绍，这名19岁患者因为进行性记忆衰退来宣武医院求医。进一步了解发现，2年前，该患者在高中时发现注意力难以集中、学习困难；1年前，开始出现短期记忆丧失，比如记不起一天前的事情、忘记个人物品放在哪里等；渐渐地，记忆力越来越差，甚至记不得有没有吃过饭，出现阅读和反应障碍，最终无法继续学业而退学，但现在仍能独立生活。

患者早期发育正常，无精神心理疾病史，无头部损伤史，无家族史。经临床评估、影像学检查、生物标志物检测等显示，患者记忆功能明显受损，双侧海马体轻度萎缩，脑沟和脑裂轻度增宽，颞叶皮质的双侧低代谢，p-tau181浓度升高，Aβ42/40（淀粉样蛋白）比值降低，t-tau水平升高，脑脊液Aβ42升高。但经检测，患者未携带PSEN1、PSEN2、APP等致病基因突变，未检测到与临床表型相关的致病基因^[3]。

该论文还排除了对多个可能疑似疾病的诊断，最终判断为“probably”（很可能）级别的AD。对此，贾龙飞接受采访时指出，AD分为病理诊断和临床诊断，没有病理结果时，依据临床资料和其他辅助检测做出的是临床诊断的AD：“多数患者不适合脑组织病理检查，从科学的角度在论文中使用的‘很可能的阿尔兹海默症’一词，已经是临床诊断的最高等级，该患者就属于这种情况。”

贾龙飞坦言，起初自己也曾有点不相信检查结果，此次病例的情况极为罕见。他认为，近年来发现有40多岁、20多岁的患者，究其原因，一方面在于绝大多数早发性AD患者有基因突变，另一方面和技术进步、权威检查手段普及相关。

他同时让广大公众不必焦虑，大多数人“忘事”往往是功能性的，并不是大脑真的出了问题，“比如有人可能近段时间过于劳累，生活不规律，饮食营养没跟上，认知就会有一定程度的下降，但经过一段时间的休息，状态就会恢复。”

贾龙飞表示，此次报告的这名19岁且没有常见基因突变的病例，对于人类进一步去了解阿尔兹海默症的发病原理等，有着巨大的意义^[4]。

针对“记忆力下降”的10年队列研究

目前几乎没有能够有效阻止AD发生或延缓其进展的治疗手段，AD的早期预防尤为关键。2020年，中国痴呆与认知障碍诊治指南写作组在《中华医学杂志》联合发表了《中国阿尔兹海默病一级预防指南》，提出了12项一级预防措施：高血压管理、糖尿病管理、血脂异常管理、戒烟限酒等生活方式干预、日常休闲活动干预、营养干预、教育水平管理、认知训练、抑郁管理、睡眠障碍管理、特殊感觉障碍管理、脑外伤管理^[5]。

这其中，除了根据特定疾病、功能障碍而针对性制定的部分措施，其他更具有普遍适用性的措施包括生活方式、休闲活动、营养、受教育、认知等方面的建议。

不久前，贾建平团队发表在《英国医学杂志》的队列研究报告，以中国大样本、长周期的有效数据，对上述医学界临床实践中总结的观点进行了一定程度上的支持。

该研究于2009年展开，目的是为防止老年人记忆力减退而确定最佳生活方式特征，受试者为当年60岁或以上的个体，认知正常，并接受了载脂蛋白E（ApoE）基因分型检测，这是目前唯一公认的迟发型AD风险基因，结局指标收集截至2019年12月26日。

该项调查包括来自中国12省市的个人，进行了多阶段、分层、整群抽样程序，充分考虑了受试者不同的地理环境、城市化程度、经济状况、饮食模式、文化差异和性别、年龄差异，随机选择96个研究地点（48个城市和48个农村），共计有56894人接受了资格筛选，排除各类资格不符者后，共招募了29072名认知功能正常的人士参与，并在2012、2014、2016、2019年进行了四次随访调查。平均年龄72.23岁，48.54%为女性，20.43%为APOEε4携带者。在10年随访期间，7164人死亡，3567人因各种原因停止参与。

调研组评估了以下六项健康生活方式因素：

• 健康饮食（坚持摄入至少12种合格食品中的7种）
• 定期体育锻炼（每周≥75分钟中等强度或≥150分钟高强度）
• 积极社交接触（≥每周两次，包括参加会议或参加聚会、拜访朋友或亲戚、旅行和在线聊天等）
• 积极认知活动（≥每周两次，包括写作、阅读、扑克牌、麻将和其他游戏等）
• 从不吸烟或至少三年前戒烟
• 从不饮酒

如果参与者有4到6个健康的生活方式因素，则分为生活方式有利组，2到3个因素被归类为平均组，0到1个因素被归类为不利组。基线年，有利组有5556名受试者，平均组有16549名受试者，不利组有6967名受试者，其中农村地区13742人，城市地区15330人。调研使用世界卫生组织/加州大学洛杉矶分校的听觉词语学习测验评估记忆功能，并通过简易精神状态检查评估整体认知，使用线性混合模型来探究生活方式因素对研究样本中记忆的影响。

结果显示，生活方式有利组、平均组相对不利组的记忆下降速度更慢（P＜0.001）。具体而言，与不利组相比，有利组的综合Z评分每年下降速度慢0.028分（95%置信区间，0.023至0.032），平均每年慢0.016分/年（0.012至0.020）。平均综合听觉词语学习测验分数，最高的是有利组，最低的是不利组。

有利组、平均组和不利组的记忆纵向变化（图源论文）

上图：按组划分的10年内记忆功能的估计变化。点表示个人对AVLT的估计综合z分数。

下图：各组的平均综合AVLT z评分。

AVLT=听觉词语学习测验

调研同时显示，良好生活方式与进展为轻度认知障碍和痴呆的可能性较低有关。与不利组相比，平均组的风险比为0.71（95%置信区间0.68至0.73），有利组的风险比为0.11（0.10至0.12）。在考虑竞争性死亡风险时，结果相似。逆概率加权模型显示，退出研究的受试者不影响生活方式与轻度认知障碍或痴呆之间的关联。

调研还统计了各项生活方式与记忆力减退之间的相关性，健康饮食对记忆力的影响最强（β=0.016，95%置信区间0.014-0.017，P＜0.001），接下来依次是积极认知活动（β=0.010，0.008-0.012，P＜0.001）、定期体育锻炼（β=0.007，0.005-0.009，P＜0.001）、积极社交接触（β=0.004、0.002-0.006、P＜0.001），从不或曾经吸烟（β=0.004，0.000至0.008，P=0.026），从不饮酒（β=0.002，0.000至0.004，P=0.048）。

研究还证实了APOEε4是遗传因素中影响记忆的重要风险基因，并推测中国现有2.7亿人群携带APOEε4基因，存在对记忆下降的潜在危害。因此，保护记忆力时要充分考虑到遗传因素。但研究表明，健康生活方式对APOEε4基因携带者而言，同样可以有效保护记忆，一定程度上能够抵消APOEε4所带来的发病风险。

这篇论文指出，以往研究调查了生活方式因素与记忆丧失之间的关联，但大多数专注于单一的生活方式因素，例如吸烟、饮酒、饮食或体育活动等，少有研究关注多种生活方式因素对记忆力下降的综合影响。本研究表明，保持更多健康生活方式的参与者，记忆力下降明显慢于健康生活方式较少的参与者^[6]。

作为一项针对老年人记忆力减退因素的研究，本次调查的样本、周期规模为国内少有，首次对记忆相关的多种生活要素及其影响进行了综合评价，并为制定和实施减缓记忆力衰退的公共卫生政策提供重要支持。BMJ杂志专门写了大篇幅评论，对本文给予高度评价，认为给健康生活方式对老年人记忆的影响提供了强有力的证据。

贾建平教授将研究成果总结为，减缓记忆力衰退的要诀是“管住嘴，迈开腿，勤动脑，多社交，记忆好”，以及戒烟、戒酒，这是一种可开展、接地气的非药物疗法，对民众来说简便易行^[7]。

记忆衰退并不一定是AD的前驱症状，可能只是普遍的良性健忘，可以被逆转或保持稳定。贾建平团队呼吁，广大民众围绕上述成果总结多多实践，共同预防和减缓与年龄相关的记忆衰退。