专家点评Nature | “中国人群泛基因组联盟”发布一期研究进展

2023-06-22 01:06

点评 | 赵国屏（中国科学院院士）、张亚平（中国科学院院士）、金力（中国科学院院士）

2023年6月14日，复旦大学、西安交大、中国医学科学院等26家单位联合在Nature上发表了文章A Pangenome Reference of 36 Chinese populations（基于36个族群的中国人泛基因组参考图谱），发布了中国人群泛基因组联盟（CPC）一期研究进展。据悉，这是我国学者领导的人群基因组研究首次发表在Nature杂志。

这项研究初步构建了我国人群的泛基因组参考图谱，发现了在人类通用参考基因组上缺失的约1.9亿个碱基对的参考序列；新鉴定了约580万个点突变或小变异以及3.4万个结构变异，涉及大量潜在功能原件包括至少1367个蛋白质编码基因；并发现通用参考基因组上缺失的参考序列富集了适应性演化和起源于远古人类的遗传变异，并且与角质化、紫外线辐射应激、DNA 修复、免疫反应以及寿命等表型或功能相关。这项研究也显示了，建立我国自己的人群泛基因组图谱十分必要。在重构人类演化历程、挽回复杂疾病研究时“丢失的遗传率”等研究和应用中，该图谱具有巨大的潜在价值。

人类参考基因组是广泛用于人类遗传学和医学研究的遗传密码“导航图”，也是解析人类起源与演化、解析人类表型和疾病的遗传基础的根基。上世纪末“人类基因组计划”启动后的20年里，人类参考基因组作为生命、医学等研究领域的基石见证着人类在探索生命奥秘的漫漫征途上留下的或深或浅的足迹。从2001年首次发表人类基因组草图，人类参考基因组经历了数十次的更新迭代，发展到目前广泛使用的第38版本（GRCh38）。直到2022年从“端粒到端粒”联盟（T2T）构建的“无缺口”的T2T-CHM13参考基因组完成图，所有涉及人类遗传学的研究仍然依赖于线性参考基因组。今年正值国际人类基因组计划（HGP）完成20周年，人类参考基因组从“线性一维序列”过渡到“泛基因组多维图谱”。实际上，基因组的组装一开始就借助了数学中的“图论”思想和理论，加之计算机算法，实现了特定物种基因组元件的顺序排列。泛基因组（Pangenome）（3篇Nature+1篇NBT | 人类泛基因组计划）进一步借助图论的思想和计算技术，将人类多个族群的代表性样本的具有多样性的基因序列以多维图谱形式组装起来，形成一个能充分反映种群基因组结构变异多样性的导航图，从而指导进一步的遗传学和医学研究。

随着DNA测序和基因组组装技术以及计算分析方法的大幅改进，富含个体遗传多样性信息的图泛基因组替代线性基因组作为人类参考基因组的趋势将很快成为现实。在人类基因组计划成立之初，尽管中国作为唯一的发展中国家参与并为人类基因组参考图构建作出贡献，促成人类科技史的重要里程碑上刻有“中国”二字，但目前通用的人类参考基因组皆基于欧洲白人为主体样本构建，难以代表非欧裔族群、尤其我国族群的基因组多样性。即便是最新发表的人类泛基因组国际联盟（HPRC）收集了全球范围的46例样本，也仅包含3例中国汉族样本。

作为人口大国，我国巨大的人口基数和丰富的人群多样性是发展人类基因组学和精准医学的重要优势：西南部高原地区分布着众多藏缅、南亚语系族群，东西方人群在西北部丝绸之路沿线交融，苗瑶语族人群在云贵地区世代繁衍，蒙古、突厥人群曾游牧于北部风沙地，通古斯语族抵抗严寒一路向北，台-卡岱（侗台）族群的先辈亦曾穿梭于南方丛林河谷（图1 CPC族群画像集）。悠久的人群历史、丰富的地理气候环境，塑造了中华民族独特的遗传多样性，构成了人类泛基因组研究不可或缺的东方画卷。构建能够代表中华民族遗传多样性的中国人群泛基因组图谱势在必行且迫在眉睫，这将极大提高捕获罕见或低频遗传变异的灵敏度和准确性，支撑服务中国人遗传多样性研究、复杂疾病分子机制研究和精准医学研究与应用。

图1 “中国人群泛基因组联盟”一期36个族群画像集

为了构建高质量高精度的中国人群泛基因组参考图谱，复旦大学徐书华教授、西安交通大学叶凯教授联合国内26家单位发起了中国人群泛基因组联盟（Chinese Pangenome Consortium, CPC），旨在建立我国专属参考基因组和泛基因组资源和分析体系，形成我国自主可控的人类基因组资源与核心技术，支撑精准医学发展，服务“健康中国”战略。

在其第一期研究计划中，CPC对代表中国36个族群的58个样本采用最新的第三代高保真基因组测序技术进行了深度测序，结合最新的单倍型基因组组装方法，获取了116个高质量单倍型基因组，并以图基因组的方式构建了高质量中国人群参考泛基因组。该泛基因组图谱总共包含约3.01 Gb个碱基对的序列信息，在现有人类参考基因组的基础上新增了约1.9亿个碱基对的新序列，包含约590万个小变异（单核苷酸多态性变异和小规模插入/缺失变异）和约3.4万个结构变异（Structural variation, SV），涉及至少1367个蛋白编码基因复制事件等。其中，约500万个碱基对新序列存在于95%以上的单倍型中，被视为中国人群基因组核心序列，可能与中国人群特有的较为稳定的生物学功能或表型特征相关（图2）。

图2 CPC一期核心样本地理分布及语系、族群、遗传聚类关系

CPC泛基因组图谱作为首个中国人群专属的泛基因组参考图谱，与HPRC泛基因组图谱相比，在中国人群特有的复杂变异解析方面具有显著优势。CPC泛基因组图谱中新发现了1079个基因拷贝数变异，以及包含药物代谢基因CYP2D6等在内的在中国人群中富集而在其他世界人群中出现频率较低的若干基因拷贝数变异；新鉴定出富集在中心粒、端粒等染色体复杂区域的3.4万个结构变异，其中半数以上仅在单个或两个样本中出现——若不针对中国丰富的族群多样性开展专门研究，将没有机会发现这些遗传变异（图3）。研究人员进一步揭示，这些CPC新发现的遗传变异可能与亚洲人群特有的疾病易感性及表型多样性有关。一个典型的例子是α-珠蛋白基因簇，研究人员在该基因区域鉴定出两个中国人群特异性的大规模结构变异，包括一段20 kb的缺失序列和一段10 kb的重复序列，这将为进一步研究中国人群贫血症的遗传机理和致病机制提供新的线索（图4）。

图3 图形化泛基因组示例及CPC特有复杂变异分布

图4 CPC对我国族群特异的复杂基因组结构变异解析示例

同时，CPC新发现的遗传变异影响了具有潜在功能和经受过适应性进化的基因，这些基因可能与亚洲人群特有的疾病易感性及表型多样性有关，这也证实了将人群专属高质量泛基因组用于基因组学和医学研究的潜力和必要性。此外，研究人员在CPC参考图谱中发现了相当大比例的古人来源基因序列——平均每个族群和每个样本中分别有约15 Mb和约9.5 Mb的古人来源新序列——这可能是前期开展大量研究却未在现代人基因组中发现的古人基因渗入序列，或将为东亚现代人基因组中的古人基因渗入研究乃至整个古DNA领域提供新的信息资料和线索。

从人类基因组计划中国只承担“1%”的图谱绘制任务到今天中国人群泛基因组图谱“100%”由中国科学家完成，这项研究成果展现了中国生命科学尤其是基因组学科研水平在过去40年间的历史性跨越，为完整构建中华民族参考泛基因组打下了坚实的基础，也为人类参考泛基因组图谱绘制了独特的“中国画卷”。中国人群参考泛基因组不仅有助于中华民族共同体的遗传学研究，加深人们对个体或群体基因组的“异”与“同”更具象、更深度的认知，还将改变过去依赖主体基于欧洲白人的参考基因组而导致东亚特有罕见变异检出精确度难以提升的困境，从而提高我国生物医学数据分析的质量和效率，服务人民生命健康。

复旦大学徐书华教授、西安交通大学叶凯教授、中国医学科学院褚嘉祐教授和复旦大学陆艳副教授为论文的共同通讯作者。复旦大学博士后高扬，西安交通大学杨晓飞副教授，中国科学院上海营养与健康研究所博士生陈豪、谭昕江，中国医学科学院杨昭庆研究员以及复旦大学邓恋青年研究员为论文的并列第一作者。该论文共同作者包括复旦大学王宝楠、孔爽、李松洋、崔雨杭、雷畅、赵晓涵、史颖冰、杨子艺，中科院王亦民博士、潘雨闻博士、马森博士，中国医科院孙浩博士，中科院昆明动物所吴东东研究员，江苏师范大学伍少远教授，复旦大学赵兴明教授，西安交大附属医院施秉银教授，复旦大学金力教授，南京医科大学胡志斌教授等。

中国人群泛基因组图谱已公开在线发布：https://pog.fudan.edu.cn/cpc/#/；https://github.com/Shuhua-Group/Chinese-Pangenome-Consortium-Phase-I；

该项研究所涉及的样本信息和数据的公开发表已获得国家人类遗传资源管理部门批准（批件号：2022BAT2392）。

附：中国人泛基因组联盟（1期）成员

徐书华（复旦大学）、叶凯（西安交通大学）、褚嘉祐（中国医学科学院）、金力（复旦大学）、杨昭庆（中国医学科学院）、吴东东（中国科学院昆明动物研究所）、胡志斌（南京医科大学）、赵兴明（复旦大学）、袁慧军（四川大学华西医院）、高强（复旦大学附属中山医院）、金鑫（华大生命科学研究院）、陈超（中南大学）、李津臣（中南大学）、杨剑（西湖大学）、伍少远（江苏师范大学）、陆艳（复旦大学）、沈侠（复旦大学）、杨晓飞（西安交通大学）、邓恋（复旦大学）、樊少华（复旦大学）、戴俊程（南京医科大学）、施秉银（西安交通大学）、韦朝春（上海交通大学）、孙浩（中国医学科学院）、何光林（四川大学华西医院）、卜枫啸（四川大学华西医院）、吴洋（四川大学华西医院）、高扬（复旦大学）、陈豪（中国科学院上海营养与健康研究所）、谭昕江（中国科学院上海营养与健康研究所）、王亦民（中国科学院上海营养与健康研究所）、王宝楠（复旦大学）、李松洋（复旦大学）、崔雨杭（复旦大学）、潘雨闻（中国科学院上海营养与健康研究所）、马森（中国科学院上海营养与健康研究所）、孔爽（复旦大学）、赵晓涵（复旦大学）、毛创学（中国科学院上海营养与健康研究所）、雷畅（复旦大学）、史颖冰（复旦大学）、杨子艺（复旦大学）

更多信息请访问CPC网站： https://pog.fudan.edu.cn/cpc/#/

专家点评

赵国屏（中国科学院院士）

由复旦大学、西安交大、中国医学科学院等研究单位的一批中青年学者组织的“中国人泛基因组联盟”，汇聚我国各方面多年努力积累的数据，构建出高质量的中国人群泛基因组图谱，在国际顶级科学期刊Nature正式发表，是一件值得庆贺和重视的大事。

与曼哈顿原子弹计划、阿波罗登月计划并称为人类科学史上三大科学工程的人类基因组计划（HGP），最主要的成果就是构建了一个沿用至今并在不断完善中的人类参考基因组（reference genome）。人类参考基因组之所以重要和有用，因为人类虽然是一个物种，其基因组大致相似（如果不考虑结构变异，在组成人类基因组的30亿个碱基对中，大约99.9%是一致的），然而，人类个体的基因组又是各不相同的；而正是这0.1%左右（大约三百万碱基对）的不同，造成了人类各族群、个体间表型不同（从长相的不同到健康状况的差异）的遗传基础。所以，要能够正确使用人类基因组序列，帮助我们认识人类自身特别是与我们健康密切相关的基因组信息，以获得有价值的知识，必须有一张能够指导待研究对象的基因排序和组合的导航图，这就是人类参考基因组。

这张被广泛应用于人类遗传学和医学研究的遗传密码“导航图”，是解析人类起源与演化、解析人类表型和疾病的遗传基础的根基。20年前人类基因组计划完成之初，用于国际基因组计划（HGP）的大部分DNA来自于住在纽约州布法罗的一名白人男性捐献者（编号为RP11）。同时公布的来自Craig Venter领导的塞雷拉基因組计划的DNA样品来源于五名捐献者，其中虽然有亚裔和非洲裔人，依然是高加索人为主。因此，通用的人类参考基因组代表的是以白人为主的基因组序列。此后，经过人类单碱基差异的单倍型作图（HAP），单碱基差异的全基因组相关分析（GWAS）以及对大量自然人群的全基因组测序（WGS），这个以高加索人为主的尚“不完整”的参考基因组，在过去20年里，推动了整个人类生命科学和医学研究的长足进展！

国际人类基因组计划虽然是欧美主导的大型国际合作计划，但是，我国科学家在这个生命科学发展历程的关键节点上，不忘为中国人民健康事业服务的“初心”，牢记面向国际基因组研究科学前沿，面向我国生物医药发展重大需求的“使命”，乘“改革开放”带来的“科学春天”的东风，以“只争朝夕”的精神，抓住机遇，成为参与这一重大国际合作计划的唯一发展中国家，为人类基因组测序和基因识别作出了“两个百分之一”的贡献；同时，展开有我国特色的医学基因组学和以人类健康为宗旨的功能基因组学研究；使我国生物医学研究在世纪之交，基本摆脱以往的落后状态，赶上了新时代的快车道。

但是，我们应该清醒地认识道，我国的人类基因组学研究与西方尤其是欧美相比，还存在不小的差距，东西方发展至今依然极度不平衡，我们依然需要积极参与包括人类基因组研究在内的生物医学大科学研究的国际竞争与合作。但是，我注意到上个月发表的国际人类泛基因组联盟的成果，其中没有一家中国的研究单位，这说明过去好不容易建立起来的国际合作的氛围与精神，近年来出现了迟滞的态势；虽然个中原因复杂，但值得认真反思总结。

无论如何，人类是一个物种，在人类这个物种中，亚裔和华裔人群是一个重要的组成部分；人类社会是不可分割的命运共同体，在人类社会发展中，中国和东亚、东南亚地区和国家占据不可忽略的重要性。西方发达国家，尽管有大量的亚裔和华裔人群，尤其是在美国，如今华裔美国人口的数量已经达到了500多万，但是其基于基因组的生物医学研究投资重心依然是聚焦于白人，其次是黑人，亚裔或华裔族群大多数情况下都很难排到优先级考虑。因此，在如今的基因组研究态势中，依然不可忽视我国丰富的人类遗传资源（特别是由多民族组成的占世界人口总数20%以上的中华民族群体）是研究人类基因组多样性、人类进化和人类疾病相关基因的宝贵材料；同样，发展中国的医疗事业和生物医药产业必需要拥有中国自己的完整的基因组信息，包括我国专属参考基因组和泛基因组资源和分析体系，形成我国自主可控的人类基因组资源与核心技术。忽视这一点，不论在学术上还是在医学应用上考虑，都是严重阻碍我国科学发展和医学进步的。

今年正值国际人类基因组计划（HGP）完成20周年，也成为人类参考基因组从“线性一维序列”过渡到“泛基因组多维图谱”的转折年。值此历史发展重要转折点，复旦大学、西安交大、中国医学科学院等研究单位的一批中青年学者，能团结国内的力量，组织中国人自己的基因组联盟，并且独立自主地构建出高质量的中国人群泛基因组图谱，最终得到国际顶级期刊的认可和发表，这是值得肯定的，也是需要鼓励和支持的。这一成果表明我国科学家在人类基因组学领域的研究水平得到了显著提升。我相信这项工作对我国的人类基因组学和医学中的复杂疾病遗传基础研究等领域会起到重要的推动作用！

专家点评

张亚平（中国科学院院士）

基因组是生命演化的遗传信息载体，也是研究人类起源和复杂疾病的数据信息根源。不论是动植物，还是人类，复杂性状的遗传学研究都遇到了一个瓶颈——“missing heritability”（丢失的遗传率）问题，即目前的研究未能鉴别出能充分解释表型预期遗传贡献的基因变异。这部分与参考基因组的不完整性和多样性覆盖度不充分有关。虽然国际上也发起了以欧美发达国家主导的重构人类参考基因组的计划，然而，是否有必要建立中国人群的参考基因组是应该认真对待的问题。徐书华团队在前期研究中从变异判读、进化研究、医学应用三个方面分析和评估了建立高质量族群特异性参考基因组的必要性。此次复旦大学、西安交大、中国医学科学院等多家单位联合发布的中国人泛基因组研究成果，再次表明了建立我国人群泛基因组图谱的必要性以及该图谱在重构人类演化历程和挽回复杂疾病研究中“丢失的遗传率”等研究和应用中的潜在价值。这是一个很好的开端！希望我国学者再接再厉，不断完善我国人群参考基因组和泛基因组资源和分析体系，形成我国完善的人类基因组资源与核心技术，提升我国在人类基因组学领域的自主地位，支撑“健康中国”、“精准医学”等国家战略。

专家点评

金力（中国科学院院士）

今年，正值“国际人类基因组计划”（HGP）完成20周年，我很欣慰地看到这项由我国学者主导的人类泛基因组研究得以在Nature发表。

人类基因组研究是基因组学中起步最早的方向，在数据资源、技术方法和研究成果等方面都曾领先于其他物种的研究。但是，这种“先发优势”也使得人类基因组研究越来越难以取得新的突破性成果。近年来，动物、植物、非人灵长类、反刍动物等领域的基因组学研究进展很快，取得了令人瞩目的成绩。相比之下，人类基因组研究显得有所“滞后”。而此次发表的成果，打破了人类基因组学研究的这种“停滞”，也是我国科学家在人类基因组研究领域取得的又一重大进展。

很有意思的是，这项研究发现通用参考基因组上缺失的参考序列富集了适应性演化和起源于远古人类的遗传变异，并且与角质化、紫外线辐射应激、DNA 修复、免疫反应以及寿命等表型或功能相关。这反映了我们的基因组中可能仍有大片有价值的矿藏尚未得到充分开采。

值得注意的是，这项研究除了在通用参考基因组之外发现约590万个单核苷酸多态性变异和插入/缺失变异之外，还鉴别出约3.4万个结构变异（Structural variation, SV），并且涉及至少1367个蛋白编码基因。我想强调的是，基因组结构变异大概是生物进化中从微观到宏观演变的关键遗传基础，也是最有可能连接渐变到跃变这个“鸿沟”的进化密码。我相信，通过对基因组结构变异的高精度解析，不但能大幅提升“基因型-表型”关联分析的功效，而且有可能最终帮助我们理解生命演化中重要性状和功能产生的遗传基础和分子机制。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06173-7

来源：BioArt

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