原创 | 纪念Aduhelm

今天百健宣布将大幅度削减阿尔茨海默症药物Aduhelm的市场推广活动，Adu第一季度销售仅为280万美元，同时宣布将寻找一个新CEO取代服务5年、作为Adu主要推手的Michel Vounatsos。至此，FDA历史上最具争议的上市药物基本要退出历史舞台。

Adu从多个角度看都是制药史上的一个重要事件。随着人口老龄化的加剧，神经退行性疾病逐渐成为威胁人类健康的主要疾病。AD只有几个缓解症状的药物、Adu之前没有能改变疾病进程的新药批准。粉状蛋白是AD的主要病理特征，而且粉状蛋白代谢的几个关键酶如果发生变异直接改变AD发病风险、所以粉状蛋白成为AD最有希望的靶点。遗憾的是相关性与成药性并不总是可以划等号，如同直流电和电灯不能划等号。要把直流电变成有实用价值的电灯需要爱迪生数千次的实验，因为这里面有很多参数需要优化。

寻找粉状蛋白药物情况类似，主要区别是成本远高于电灯丝的筛选。制药业一方面是因为没有质量接近的靶点、另一方面是AD吸引力足以令厂家赴汤蹈火，所以采用了围攻粉状蛋白的策略。除了多个靶向不同形式粉状蛋白的抗体药物，gama分泌酶、BACE也都吸引了制药业非常高强度投入。甚至一些间接调控粉状蛋白的药物如高牛磺酸前药ALZ-801、RIPK1抑制剂DNL747也都进入临床，连牙龈蛋白酶抑制剂都推进到了三期临床。虽然和爱迪生的几千次实验比这几十个失败试验不算什么，但这些临床试验、尤其是十几个三期临床的失败成本可是令国际大药厂也伤筋动骨。AD药物一度以96%的失败率成为研发经费的最大无底洞。

Adu并非最早的粉状蛋白抗体药物，2015年在才一个一期临床显示一定疗效。虽然这个试验分组不够均匀、量效关系欠佳、并观测到较为严重的ARIA副作用，但还是令投资者兴奋不已，百健几个月内市值增长了370亿美元。后来的两个三期试验因为中期分析无效而提前终止，但患者数据还在积累。三个月后百健重新分析了数据更多的试验结果发现其中一个试验有一定疗效信号，虽然另一个设计几乎一样的试验失败。2019年百健决定提交Adu的BLA申请，但FDA专家组以接近全票否定了这个药物的疗效。随后FDA历史上最令人匪夷所思的事情发生了。2021年6月FDA决定通过加速审批通道批准Adu、并给与超过三期临床患者群的标签，尽管此前FDA说过降低粉状蛋白不能作为可靠代替终点、因为多个药物虽然降低粉状蛋白水平但没有逆转疾病进程。百健也没客气，宣布Adu定价每年5.6万美元。

这个决定立即引起轩然大波，这有利用AA政策拯救失败药物之嫌。先是几个专家组成员以退出抗议、后来多个机构宣布调查该药审批过程，有些医院拒绝使用Adu、导致Adu上市后进入市场非常缓慢。但最致命的打击来自美国老年医保，今年宣布只有在临床试验场景才支付Adu、除非以后Adu能有可信的三期临床数据。老年医保根据美国法律不能与厂家讨价还价、但显然可以拒绝支付，这当然主要是因为Adu的数据非常薄弱、但按照Adu标签支付因为人群巨大也会令美国医保面临不小压力，这也是一个现实因素。老年医保这棵大树倒下后百健已经对Adu不报什么希望，很快撤回了欧洲的上市申请。

通常药物的商业寿命由专利期决定，但随着竞争日益激化、有些产品会在专利到期前撤出市场，Adu是最新的例子。此前福泰的丙肝药物Incivek因为上市一年就遇到神药Sovaldi而白菜价转卖，强生的类似药物Olysio却因为美国肝病协会推荐可以与Sovaldi联用所以第一年上市就卖出20亿美元、这时首创药物Incivek已经流浪街头。当然一年后Sovaldi找到新伙伴组成Harvoni，Olysio也黯然退场。BRAF抑制剂在恶黑是生存收益最大的激酶抑制剂之一，但生不逢时很快遭遇Yervoy和PD-1药物的双重狙击，商业上从未有过太大作为。