Nature | 精神分裂症患者和老年人的脑组织中存在一系列相似的基因活性变化

在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所、哈佛医学院和麦克林医院的研究人员在精神分裂症患者和老年人的脑组织中发现了一系列惊人相似的基因活性变化。这些变化表明，精神分裂症患者和老年人经常出现的认知障碍有一个共同的生物学基础。相关研究结果发表在2024年3月21日的Nature期刊上，论文标题为“A concerted neuron–astrocyte program declines in ageing and schizophrenia”。

具体而言，他们通过分析 191 人死后脑组织中 100 多万个细胞的基因表达，发现在精神分裂症患者和未患精神分裂症的老年人中，与健康人或年轻人相比，两种称为星形胶质细胞和神经元的脑细胞类型减少了支持神经元之间的突触的基因表达。他们还发现这两种细胞类型中的基因表达发生了紧密同步的变化：当神经元减少与突触有关的某些基因的表达时，星形胶质细胞也同样改变了支持突触的一组不同基因的表达。

这些作者将这一系列协调变化称为“突触神经元和星形胶质细胞程序（Synaptic Neuron and Astrocyte Program, SNAP）”。即使是健康的年轻人，他们的神经元和星形胶质细胞中 SNAP 基因的表达也总是以协调的方式增加或减少。

论文共同通讯作者、布罗德研究所成员Steve McCarroll说，“科学界通常关注的是每种细胞类型各自表达哪些基因。但是，来自许多人的脑组织，以及对这些数据的机器学习分析，帮助我们认识到了一个更大的系统。这些细胞类型不是作为独立的实体行动，而是有着非常密切的协调。这些关联的强度让我们叹为观止。”

精神分裂症以导致幻觉和妄想而闻名，至少部分上可以通过药物进行治疗。然而，它也会导致令人衰弱的认知能力衰退，这种衰退没有有效的治疗方法，且在衰老过程中也很常见。这些研究结果表明，精神分裂症患者和老年人的认知变化可能涉及大脑中类似的细胞和分子变化。

论文共同通讯作者、哈佛医学院副教授Sabina Berretta说，“为了检测精神分裂症和衰老过程中星形胶质细胞和神经元之间的协调性，我们需要研究大量个体的组织样本。我们感谢所有捐赠者，他们选择将自己的大脑捐献给研究，以帮助其他患有脑部疾病的人。”

SNAP见解

大脑之所以能发挥作用，在很大程度上是因为神经元在突触处与其他神经元相连接，它们在突触处相互传递信号。大脑会不断形成新的突触并修剪旧的突触。科学家们认为，新的突触有助于人类的大脑保持灵活，而之前的研究已表明，与精神分裂症有关的许多遗传因素都涉及有助于突触功能的基因。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07109-5

在这项新研究中，McCarroll、Berretta及其同事们利用单核 RNA 测序技术测量单个细胞中的基因表达，以更好地了解大脑是如何因人而异的。他们分析了来自94名精神分裂症患者和97名非精神分裂症患者的120万个细胞。

他们发现，当神经元提高了编码部分突触的基因的表达时，星形胶质细胞则提高了一组与突触功能有关的独特基因的表达。这些基因组成了SNAP程序，其中包括许多以前发现的精神分裂症风险因素。他们的分析表明，神经元和星形胶质细胞都形成了精神分裂症的遗传易感性。

论文第一作者、McCarroll实验室博士后研究员Emi Ling说，“科学界早就知道神经元和突触对精神分裂症的风险很重要，但通过以不同的方式提出问题——询问每种细胞类型动态调节哪些基因，我们发现星形胶质细胞也可能参与其中。”

令这些作者惊讶的是，他们还发现即使在没有精神分裂症的人群中，SNAP也存在很大差异，这表明SNAP可能与健康人的认知差异有关。这种差异在很大程度上是由年龄造成的；SNAP在许多年龄较大的人中大幅下降，包括精神分裂症患者和非精神分裂症患者。

McCarroll说，随着对SNAP有了更好的了解，他希望有可能找出对SNAP有积极影响的生活因素，并开发出有助于刺激SNAP的药物，以此来治疗精神分裂症患者中的认知障碍，或帮助人们在年老时保持认知灵活性。

与此同时，McCarroll、Berretta和他们的团队正在努力了解这些变化是否存在于双相情感障碍和抑郁症等其他疾病中。他们还希望了解 SNAP 在其他大脑出现中的出现程度，以及 SNAP 如何影响学习和认知灵活性。

参考资料：

Emi Ling et al. A concerted neuron–astrocyte program declines in ageing and schizophrenia. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07109-5.

Schizophrenia and aging may share a common biological basis: Genetic changes in two types of brain cells
https://medicalxpress.com/news/2024-03-schizophrenia-aging-common-biological-basis.html