肝胆类器官修复受损肝脏实验成功｜唐颐联合北中医研发团队发布最新研究成果

以肝硬化和肝衰竭为代表的晚期肝病是临床常见的严重肝病症候群，病死率极高。迄今为止，临床上唯一有效的治疗方法是肝器官移植。但由于供体肝源短缺，很多患者在等待移植期间不幸离世。因此，科研人员和临床医师正积极探寻替代解决方案，肝细胞移植即是其中一项备受关注的治疗方案，但由于植入细胞数量有限以及缺乏统一的细胞移植策略，其应用仍存在重大挑战。

日前，由唐颐控股（深圳）有限公司联合北京中医药大学研发团队共同撰写的”Hepatobiliary organoids differentiated from hiPSCs relieve cholestasis-induced liver fibrosis in nonhuman primates“学术论文，首次在International Journal of Biological Sciences全文发布。

本研究证实了人类诱导多能干细胞分化的功能性肝胆类器官（简称HBO）移植不仅能够减缓导致肝细胞死亡的凋亡过程，还能对抗肝纤维化进程，从而减轻肝脏纤维化病变，维护和增强肝脏正常的功能状态，有望为肝脏疾病的管理和康复提供有力支持。

课题组研究人员改进并培育出了源于人类诱导多能干细胞的功能性肝胆类器官，并将体外培养35天的HBO通过肝包膜和肠系膜下移植途径移植入胆汁淤积性肝纤维化猴模型中，实验结果表明：HBO移植在治疗由胆汁淤积引起的肝纤维化模型猴中表现出安全性和有效性。

图：在最优条件下建立功能性人诱导多能干细胞来源的HBOs，旨在验证通过肝包膜下和肠系膜下途径进行HBO移植的安全性和有效性，以及其保护肝脏的机制

安全性评价

HBO移植后健康指标正常

在HBO移植后的不同时间点，对反映肾功能敏感指标UREA和CREA、心肌功能指标CK和LDH、血液凝固状态指标APTT、PT及Fbg，以及常规血象指标NEUT和LYMPH进行了检测，均未发现异常变化。同时，未出现器官栓塞现象。

图：通过血液生化检测评估HBO移植的安全性

人细胞标志物检测显示，移植到体内的HBO所释放的大部分细胞驻留在损伤的肝脏内，仅有少量细胞出现在脾脏、结肠和肠道淋巴结中，这表明HBO具有很强的目标归巢能力。

未分化的hiPSCs在猴体内可能产生畸胎瘤，并且hiPSCs在移植后2个月是畸胎瘤形成的高风险时段。研究人员在HBO移植后两个月对主要器官进行了组织病理学检查，并未发现畸胎瘤形成证据，表明HBO移植安全，适用于体内应用。

疗效评估

HBO移植表现出显著的护肝作用

为了评估疗效，研究人员检测了猴外周血中肝脏损伤标志物AST和ALT以及胆管损伤标志物ALP和GGT的变化情况。血液指标如丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）以及反映胆汁淤积的碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平均显示，HBO移植能有效控制肝脏酶水平的升高，减轻肝脏损伤。

 图：HBO移植疗法的放射学和生化评估

与此同时，腹部超声检查和CT扫描结果显示，HBO移植可以减轻肝脏内部胆汁淤积，缓解共同胆管和肝内胆管的扩张，避免脾脏肿大，并在一定程度上逆转肝纤维化。

同时，研究发现，移植的HBO能够滞留或归巢至损伤肝脏，并启动一种新的导管反应（DR）模式以减轻肝纤维化程度。

图：HBOs移植促进了新导管反应模型的形成，并抑制了肝脏纤维化进程的发展

研究意义

总之，该研究通过提供系统的比较分析，证实了经肝下包膜和肠系膜下途径移植的HBO既安全又有效，并部分揭示了HBO移植后对肝脏保护的机制。为HBO的深化临床研究提供了可行性思路，并为肝脏疾病治疗提供了一种潜在的新解决方案。