能保住膀胱的“病毒”：溶瘤病毒治疗膀胱癌获75.2%完全缓解率，但是否赶了个晚集？

2024年5月3日，CG Oncology公司宣布，该公司的在研溶瘤病毒疗法cretostimogene，在治疗对卡介苗（BCG）无应答的高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者的3期临床试验中获得很好的结果，患者治疗后完全缓解率达到75.2%（79/105），其中29名患者维持完全缓解的时间超过了12个月。

就在不到半个月前，FDA针对卡介苗无应答且伴有原位癌（CIS）的NMIBC成年患者，批准了IL-15超级激动剂Anktiva＋卡介苗（BCG）的治疗方案。

膀胱癌的治疗方案好消息接连不断，对患者是好消息，但是对于开发创新药的公司来说，太多的好消息未必是好消息。

会不会因为其他药物的获批，导致cretostimogene无法上市，或者赶了个晚集呢？

Cretostimogene是个药，但它听上去是个溶瘤病毒。

用病毒来抗癌，并非是传说中的“以毒攻毒”。这个病毒只是一个载体，目的是将一个人细胞因子的基因运载到癌细胞中表达：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。

所使用的也并非天然的病毒，而是经改造过的5型腺病毒（Ad5）。改造的目的是让它不能在人体内复制，而失去了复制能力的病毒，其实已经不能称之为病毒了，所以它本质上就是一个载体。

腺病毒也是一种常见的病毒，作为载体，Ad5这种亚型也相对比较安全，所以它也被用来做疫苗的载体。

因为病毒载体上有一个肿瘤特异性启动子，控制着GM-CSF的表达，所以Cretostimogene感染其它细胞之后，并不会制造出GM-CSF。只有感染了肿瘤细胞， GM-CSF才会表达。

Cretostimogene通过膀胱灌注给药，给药方式与卡介苗治疗相似。肿瘤细胞感染cretostimogene之后， 会溶解。在细胞裂解之后，会释放出GM-CSF及肿瘤特异性抗原。

GM-CSF可以激活体内树突状细胞（DC），DC细胞识别肿瘤抗原，并将其呈递给细胞毒性和辅助性T细胞，从而促进其成熟。

这些T细胞成熟之后，就会进入循环系统，寻找潜伏存在的肿瘤细胞，攻击它们，杀伤、杀死它们。因此，cretostimogene是一种免疫疗法。

此前，这款疗法已经被美国FDA授予突破性疗法和快速通道资格。

在新闻中所宣布的结果，来自3期临床试验（BOND-003），所评估的是cretostimogene作为单药疗法，在治疗对BCG无应答的高风险NMIBC原位癌患者中的疗效和安全性。主要终点为完全缓解率（CR），次要终点为缓解持续时间（DOR）。参与临床试验的患者，此前已接受过多种治疗，包括膀胱内灌注化疗和全身性免疫疗法。

试验结果表明，cretostimogene单药治疗的完全缓解率达到了75.2% （79/105， 95% CI，65%-83%）。截至2024年4月1日，作为次要终点的DOR数据尚不成熟，即至少还有一半以上的受试者尚处于缓解中。

截止试验数据的收集时间（4月1日），所有受试者皆为肿瘤幸存者，没有出现死亡事件。经过治疗之后，整体上有92.4%的患者不需接受膀胱切除术；对于治疗后获得完全缓解的患者，则100%都不需要做膀胱切除手术，也没有发现淋巴结或转移性疾病进展。

所以，这也是一款能保住膀胱的药物。

在安全性方面，总体上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为62.5%，但主要是1级，只有2名患者出现2级TRAE，发生率为1.8%。没有3级以上TRAE发生，没有出现cretostimogene相关的治疗中断。最常见的治疗相关不良事件（发生率≥10%）包括膀胱痉挛、频尿、排尿困难、排尿急迫和血尿。

在2024年1月，CG Oncology公司刚刚完成IPO，募资3.8亿美元。

cretostimogene临床试验的结果，应该说是很不错的，但是在发布新闻之后，CG Oncology的股价不但并没有被提振，反而有所下跌。

投资者们在担心什么呢？

可能有这样几个原因：

1. 新闻不算是新闻

   在去年，即CG Oncology尚未IPO之前，cretostimogene的早期数据已经公布，完全缓解率为75.7%（n=50/66），与如今的数据基本一致。

2. 竟品已经被批准，这才是新闻

   
   

   就在今年4月22日，即11天之前，FDA针对BCG无应答且伴有原位癌（CIS）的NMIBC成年患者，批准了IL-15超级激动剂Anktiva＋卡介苗（BCG）的治疗方案。都是NMIBC患者，都是对BCG无应答的患者，但是竟品已经被FDA批准了，这时候CG Oncology更新一下自己的数据，已经打不起一点水花了。

3. cretostimogene什么时候才能被批准，这才是最大的担心

   此前，国际膀胱癌协作组（IBCG）专家小组认为，对于此类肿瘤的治疗，完全响应持续时间应超过24个月，临床结果才能认为有实践意义。

   4月22日批准的ANKTIVA和BCG联合治疗，临床试验显示完全响应持续时间（DOR）为47个月以上，超过了IBCG所订立的标准，所以获得批准也在情理之中。

   反观cretostimogene，目前的临床结果只是12个月时的随访数据，即便能获得达到标准的DOR数据，至少也还需要一年；如果想证明DOR能超过47个月，至少还需要3年。

   
   

对于NMIBC，在初诊之后，卡介苗（BCG）是一线治疗的标准疗法。但是，虽然卡介苗疗法非常有效，患者的复发率和进展率很高。复发之后，如果后续的治疗无法控制病情，病情还在进展恶化，患者就只有彻底切除膀胱，以防止癌症的扩散。

从cretostimogene临床结果看，有92.4%的患者都不需接受膀胱切除手术，这对患者来说是好消息！当然，目前获得的只是随访12个月的结果，如果长期随访的数据仍然现实还有很多患者都还能保住膀胱，那这个新药应该能获得批准。

此外，cretostimogene与刚刚批准的Anktiva＋卡介苗（BCG），针对的人群也并不完全一样。

在cretostimogene临床试验中， 受试者在入组前已接受过多种治疗，包括膀胱内灌注化疗和全身性免疫疗法。所以，如果说卡介苗是一线治疗，4月刚批准的Anktiva＋卡介苗是二线治疗，那cretostimogene本来就定位为后线治疗。

在完全缓解率上，cretostimogene的数据似乎更好看一些。Anktiva＋卡介苗的完全缓解率（CR）为62%，cretostimogene能达到75.2%，而且目前所更新的数据，也非常接近之前所报道的早期数据（75.7%）。相比之下，Anktiva＋卡介苗的早期数据CR能达到71%，但是最终降到62%。

cretostimogene所治疗的患者之前已经接受过多种治疗，如果未来的数据能保持75%左右的CR，那这个意义比二线治疗获得62%的CR更有意义。

当然，来自不同临床试验里的CR，无法直接比较。如果cretostimogene想证明比“Anktiva＋卡介苗”强，挑战二线治疗方案，目前只有重新做一个头对头的临床试验，与Anktiva＋卡介苗PK 一下。

相反，如果已经接受了Anktiva＋卡介苗二线治疗，患者使用cretostimogene，是否还能获得75%左右的CR？这仍然是一个尚需要临床研究才能回答的问题。

但是不管怎样，尽管存在很多不确定性，cretostimogene仍有希望成为另外一款可以保住患者膀胱的新药，获得FDA批准。

对于患者来说，希望更重要！假设目前有一个对卡介苗不敏感的患者，他可以开始ANKTIVA和BCG联合治疗，因此可以获得47个月的完全缓解。

如果47个月之后病情进展，那很有可能cretostimogene已经获得批准了，患者的膀胱又可以再续存一下。

只要还有创新药，就会有希望。

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”，著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。本文仅供参考，了解临床研究进展，不可作为医疗建议。癌症治疗，谨遵医嘱。）