全球首次！基因编辑药物让22岁失明女子恢复视力

22岁的Olivia Cook从出生起就没完整地看过这个世界，她患有先天性黑蒙症（LCA），只有视觉中心有极小一部分模糊视野，就像透过一块装有磨砂玻璃的小洞，最终等待她的可能是完全失明。

转机出现在几年前，Olivia参与了一项基因编辑治疗遗传性失明的试验，医生将用于改造致病基因的药物注射进她的视网膜。2024年5月7日，《新英格兰医学杂志》发布了这项里程碑式的临床试验结果，包括Olivia在内，14名患者中11人出现了显著的视力改善。

“我可以看到蜡烛在身边闪烁，这是我一生中从未见过的东西。”Olivia在接受采访时称。

据了解，这是全球首次尝试直接将基因编辑用于眼内注射，试验由美国哈佛大学医学院附属马萨诸塞眼耳科医院等机构合作开展，“结果证明，基因编辑可以安全有效地治疗遗传性视网膜疾病。”马萨诸塞眼耳科医院眼科专家Eric Pierce博士称。

作为一种严重的遗传性视网膜病变，LCA是导致全球儿童先天性失明的主要疾病。由于基因突变，患者体内和视神经发育及功能相关的蛋白无法正常合成，全球大约有20%的儿童失明案例由LCA引起。

在基因治疗出现前，没有任何方式可以有效阻止LCA的进展。“目前，已有少数的突变类型可以开展基因治疗，通过修改或增加功能基因以挽救视力。”上海市第一人民医院副院长、眼科中心主任孙晓东教授告诉“医学界”，他和团队正在推进我国首个LCA基因治疗药物的开发。

本次发表于《新英格兰医学杂志》的研究采用的是CRISPR基因编辑技术，相关产品EDIT-101由美国生物技术公司Editas Medicine开发，针对CEP290突变型的LCA（10型LCA），于2019年启动临床试验，招募了12名成人和2名儿童患者。

CEP290基因突变是导致严重遗传性视网膜变性最常见的原因。在大约一个半小时的手术中，医生将EDIT-101注射到患者视网膜中。一旦成功进入视网膜，基因编辑工具CRISPR会自动识别并切除突变的基因，再将一条正常的DNA链插入基因，从而恢复感光细胞的活性并改善视力。

根据研究结果，有11名患者在术后3个月起就出现了一定程度的视力改善，且这种改善在数年的随访中持续存在。“通过我的右眼，我看不见朋友们的脸部特征，出现的只有剪影。而用（经过治疗的）左眼，现在我可以看到他们脸上的细节。”Olivia在接受采访时称。

包括最佳矫正视力、与视觉相关的生活质量在内，一共有4项指标被纳入了考察范围，其中4名患者的最佳视力提高了15个字母以上，6名患者视锥细胞介导的视力得到了增强。

“和以往关注全视网膜细胞功能等的试验不同，此次试验尤其关注了视锥细胞的功能。”孙晓东对“医学界”分析，“视锥细胞是黄斑区主要的感光细胞，其功能的恢复意义重大。”

一些患者还报告，他们第一次感受到了日落的色彩。“我看到了‘色彩大爆发’，那是一生中激动人心的时刻。”46岁的患者Michael Kalberer表示，在接受治疗以前，他的眼前从未出现过色彩，有的只是“黑白”来回交替。

安全性方面，本次研究未发生与治疗相关的严重不良事件和药物毒性，部分患者出现的相关炎症反应也在3个月内消退。

“我国有超过50万名先天性遗传视网膜病（IRD）患者，他们快则二、三十岁就失明，慢则到五、六十岁彻底失明。”孙晓东告诉“医学界”，常规治疗手段对这一类疾病基本无效，以基因增补（Gene augmentation）和基因编辑为代表的基因疗法，或成为未来治愈IRD的希望。

2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了全球首个Ⅱ型LCA基因增补药物Luxturna上市，全面开启了IRD的基因治疗时代。据不完全统计，目前全球有超过150项针对视网膜/视神经疾病的基因疗法临床试验，以基因增补疗法为主，试验主要集中在美国和中国。

基因增补是将正常的基因导入患者体内，用以弥补突变基因造成的功能缺失。“人眼是一个相对独立的免疫系统，与身体其他免疫系统有所区别，这在一定程度上减少了外源性物质引起的炎症和免疫反应，给基因疗法提供了可能。”孙晓东表示。

2022年，上海市第一人民医院眼科中心启动了我国首个LCA基因增补新药——LX101的临床试验，针对Ⅱ型LCA患者，目前已完成了多项多中心注册研究。“累计有21名患者接受了治疗，他们的视功能均出现了一定程度的改善，”孙晓东向“医学界”透露，团队正在推进Ⅲ期临床的进一步验证，LX101有望成为首个我国自研的IRD基因治疗药物。

但基因增补治疗的适用范围存在一定的局限性。“比如对于一些会产生毒性的基因突变，单纯‘补充’正常基因，可能就无法阻止视力的损害了。”孙晓东告诉“医学界”，“同时，有的致病基因编码的蛋白质较大，超过了载体递送上限，也会导致研究受阻。”

此时，革命性的基因编辑工具CRISPR/Cas9提供了有效的解决方案。“基因编辑可以精准地修改特定的基因序列，消除或纠正基因缺陷。”孙晓东表示，这相当于是一次性终身治疗，可以避免长期用药的复杂性和依赖性。

自2012年CRISPR/Cas9基因编辑问世以来，全球已有大约250人在各类临床试验中使用过这种疗法，包括用于治疗地中海贫血、艾滋病、癌症等，采用的均为体外编辑，即先在体外改造好基因，再将细胞重新输回患者体内。

EDIT-101则是第一个直接在患者体内进行基因改造的CRISPR/Cas9编辑药物。“它已经被注射到患者体内，余生都将一直存在。随着时间推移，我们还会看到更多研究揭示基因编辑的长期影响。”Eric Pierce博士在采访中指出。

研究团队表示，截至目前，EDIT-101的安全性和疗效数据支持进一步启动Ⅲ期临床试验，团队也将继续推进研究，直至该疗法最终获批，为失明患者带来新希望。

尽管本次试验取得了突破性的成果，但孙晓东告诉“医学界”，“经过治疗后，入组患者的最佳矫正视力仍在WHO认定的低视力范围内。正常人的最佳矫正视力可以达到1.0，若以这为最终目标，还有很长一段路要走。”

难点之一在于神经细胞的功能恢复。据孙晓东介绍，恢复视力需要整个视觉传导通路神经传导正常，“基因治疗虽然修正了特定的致病靶点，但已经结构受损或严重萎缩的感光细胞，其功能的损伤是不可逆的。”

“视网膜中的许多细胞类型，如感光细胞和神经节细胞，在成年后几乎不再分裂与再生。如果进行基因编辑时，视网膜结构已有明显破坏，那即便矫正了基因，视力可能也无法恢复。因此未来对治疗时间窗的选择至关重要。”孙晓东说。

另一方面，无论是基因增补还是基因编辑，LCA的基因治疗研究主要集中在CEP290、RPE65、GUCY2D等突变基因，这些突变的患者数相对较多，且其编码的功能蛋白特性易于使用基因治疗。

但问题在于，仅仅是LCA，目前学界已至少发现了27种致病基因。此外，包括原发性视网膜色素变性(RP)、视锥-视杆细胞营养不良（CORD）等，不同的致盲遗传性视网膜病也有较大的临床异质性。

“理论上，基因编辑可以直接修改基因，在治疗IRD上有一定的广谱性。”孙晓东告诉“医学界”，“但由于不同基因位点的编辑效率不同、不同突变有不同的致病机制等原因，基因治疗并不只是简单地更换编辑‘靶点’就能实现的，它对治疗研发的个性化提出了非常高的要求。”

孙晓东表示，随着多项新兴技术的发展与基础研究的深入，学界在先天性失明眼病的诊治上已取得了不少突破。“包括光遗传学治疗、干细胞治疗、视网膜假体、基因治疗等，未来还需要多学科的交叉合作，以让不同基因型、不同临床阶段的眼病患者都能有合适的治疗技术相匹配。”