Nature | 新进展！父亲体内的肠道微生物组竟会影响后代的健康

在一项新的研究中，欧洲分子生物学实验室（EMBL）的Jamie A. Hackett及其团队发现破坏雄性小鼠的肠道微生物组（gut microbiome）会增加其后代患病的风险。相关研究结果发表在2024年5月16日的Nature期刊上，论文标题为“Paternal microbiome perturbations impact offspring fitness”。

肠道微生物组是占据胃肠道的微生物群落。它负责产生酶、代谢物和对宿主代谢至关重要的其他分子，并对环境做出反应。

因此，平衡的肠道微生物组在许多方面对哺乳动物的健康非常重要，如帮助调节免疫系统和内分泌系统。这反过来又会影响全身组织的生理机能。然而，人们对肠道微生物组对宿主繁殖的影响，以及父本体内肠道微生物组的改变是否会影响其后代的健康状况知之甚少。

Hackett团队与EMBL 实验室的Peer Bork团队和Michael Zimmermann团队合作，着手回答这个问题。他们的研究表明，破坏雄性小鼠的肠道微生物组会增加其后代出生时体重过轻的概率，而且更有可能早夭。

什么会遗传给下一代

为了研究肠道微生物组对雄性繁殖及其后代的影响，这些作者用不进入血液的普通抗生素治疗雄性小鼠，改变了它们的肠道微生物组成。这会诱发一种叫做菌群失调（dysbiosis）的情况，即肠道中的微生物生态系统变得不平衡。

这些作者随后分析了睾丸重要代谢物组成的变化。他们发现，雄性小鼠的菌群失调会影响睾丸的生理机能，以及代谢物组成和激素信号传导。这种影响至少有一部分是通过诱发菌群失调的雄性小鼠血液和睾丸中关键激素——瘦素（leptin）水平的变化而产生的。这些观察结果表明，在哺乳动物中，“肠道-生殖系轴（gut-germline axis）”是肠道、肠道微生物和生殖系之间的重要联系。

为了了解这种“肠道-生殖系 ”轴与后代遗传性状的关系，研究人员让未接受治疗或接受菌群失调治疗的雄性小鼠与未接受治疗的雌性小鼠交配。他们发现，父本体内菌群失调的小鼠幼崽出生体重明显较低，并且产后死亡率也出现上升。不同的抗生素组合以及使用菌群失调诱导剂（也会破坏肠道微生物）对后代的影响相似。

重要的是，这种影响是可逆的。一旦停用抗生素，父本体内的肠道微生物组就会恢复。当肠道微生物组恢复的雄性小鼠与未经处理的雌性小鼠交配时，它们的后代出生时体重正常，发育也正常。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07336-w

Bork 说，“我们观察到，一旦恢复正常的肠道微生物组，代际效应就会消失。这意味着，能够导致代际效应的肠道微生物组的任何改变都可以在未来的父本体内加以阻止。下一步将是详细了解不同的环境因素（如包括抗生素在内的药物）如何影响父本生殖系，进而影响胚胎发育。”

论文第一作者、Hackett团队前博士后Ayele Denboba补充说，“这项研究通过将肠道微生物组视为宿主与环境相互作用的纽带，从根本上了解了环境对父本的影响，从而构建出一种充分原因（sufficient-cause）模型，用于评估复杂生态系统中的代际健康风险。”

父本对妊娠疾病风险的影响

Hackett和他的同事们在研究中还发现胎盘缺陷，包括血管化不良和生长减弱，在涉及菌群失调的雄性的妊娠中发生得更为频繁。有缺陷的胎盘表现出人类常见的妊娠并发症——先兆子痫的特征，这种并发症会导致后代生长受损，是日后罹患多种常见疾病的风险因素。

Hackett说，“我们的研究表明，哺乳动物的肠道微生物组与生殖系统之间存在着通信渠道。更重要的是，环境因素破坏了准父亲体内的这些信号，会通过改变胎盘发育增加后代健康不良的风险。这意味着，在小鼠中，受孕前父本体内的环境可以独立于基因遗传影响后代的性状。与此同时，我们发现这种影响只存在于一代中，我应该明确的是，还需要进一步研究这些影响的普遍性以及它们是否具有相关性。”

Hackett继续说，“鉴于肠道微生物组失衡与西方生活习惯的关联，我们有必要深入探究父辈的肠道健康如何在没有遗传改变的情况下，通过环境途径影响下一代，以及这些影响是否具有长期的人群普遍性。”

综上所述，该研究不仅加深了我们对肠道微生物组代际影响的理解，更为未来的生殖健康指导、妊娠保健及预防医学开辟了全新视角，强调了维护个人肠道微生态平衡对于保护家庭未来福祉的重要性。

参考资料：

Ayele Argaw-Denboba et al. Paternal microbiome perturbations impact offspring fitness. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07336-w.

Father’s gut microbes affect the next generation
https://www.embl.org/news/science-technology/fathers-gut-microbes-affect-the-next-generation