AlphaFold3 要帮人类解析生命，做得怎么样？

2024-05-31 06:05

本月初，谷歌 DeepMind 和谷歌旗下药物发现子公司 Isomorphic Lab 联合发布了生物学预测模型 AlphaFold 的最新版本——AlphaFold 3。

消息一出，便引发学界和科技界的震动。AlphaFold 3 能够预测包括蛋白质在内的几乎所有生命分子的结构和相互作用。在预测蛋白质与其他分子的相互作用上，AlphaFold 3 比现有方法的准确率至少提高了 50%，针对部分相互作用类别，准确率甚至提高了一倍。

DeepMind 宣称，AlphaFold 3 会大幅缩短新药发现和临床测试的时间，靶点验证和药物设计阶段的时间可以减少一半。制药效率的提高，也为人类寿命延长创造了更多可能。张璐和徐魁分别来自学界和投资界，他们的分享会帮助我们更清楚认识 AlphaFold 3。

声动活泼

AlphaFold 3 与 AlphaFold 2 相比有哪些区别？

徐魁

AlphaFold 3 出来时，我和别人介绍的时候会说，这是「三体」来了。AlphaFold 3 确实有很大的突破，功能上有很多扩展，解决了 AlphaFold 2 不能处理抗体、不支持蛋白质与其他分子相互作用的问题，而且能处理蛋白质上各种共价修饰，如糖基化、甲基化等。

AlphaFold 3 的算法还引入了最新的扩散模型（Diffusion Model），修改了 AlphaFold 2 耗时比较长的模块，使预测效率大大提高，比如，预测 5000 个氨基酸的蛋白复合物，过去需要五六个小时甚至一天，现在大约 20 分钟就能完成，这能极大降低实验成本，加快各项研究的进程。

▲AlphaFold 3能对感冒病毒刺突蛋白（蓝色）与抗体（绿松石色）和单糖（黄色）相互作用时的结构预测，与真实结构准确匹配（灰色）。| 图源：36氪

张璐

AlphaFold 3 不仅能处理蛋白质，还能同时输入核酸、小分子和金属离子等，可以预测小分子、不同离子怎么和蛋白质结合。这种预测非常关键。因为蛋白质不能孤立地发生作用，它一定要和其他物质产生交流，而这种交流是药物设计、研发中比较重要的部分。

AlphaFold 3 的用户界面（UI）也非常友好，降低了使用门槛，没有编程背景的人也可以使用。这其中也有英伟达发挥的作用。

AlphaFold 3 还有一个重要进步是预测精准度的提升。AlphaFold 2 的技术虽然让人惊艳，但真的用于临床、药物研发时，精确度差了一点也用不了。精确度提高以后，一些结构就可以直接应用，而且是相对复杂的复合物的结构，对于整个产业的影响还是巨大的。

另外，我们研究发现，AlphaFold 3 在 CPU 上的表现，比在 GPU 上还好。这对于产业界来说是一个福音，因为 CPU 比 GPU 要便宜很多，对算力的需求也没有那么大，那么不可持续。

声动活泼

AlphaFold 3 在底层设计或模型上具体做了哪些优化，能让预测速度提高这么多？

徐魁

主要有两方面优化。首先，在网络结构设计上，AlphaFold 3 采用了新的模型架构。之前的 AlphaFold 2 主要用于蛋白质结构预测，需要输入蛋白质序列并进行同源序列搜索，即通常所说的 MSA。这一步可能会搜出十几万甚至上百万的序列，计算量非常大。AlphaFold 3 采用了 Pairformer 模块，对 MSA 进行了多方面改进，此外还减少了一些模块，使计算效率和内存大大提升。

另外，在 Relax 这一步，AlphaFold 3 也将原来的多步骤流程简化为一个端到端的模块。

张璐

简单来说，就是把流水线变成了一体化。流水线有多个步骤，每个步骤之间可能会出现错误，降低了准确性和速度。AlphaFold 3 采用一体化设计，既准确又高效。

扩散模块也很重要。通过扩散模块，先渲染分子结构，然后用去噪方式从原子云中由繁化简获得这个结构，过程非常高效。

此外，AlphaFold 3 还通过数据的预训练去提高准确率，降低了幻觉的可能性。

所以，AlphaFold 3 的提升不是依靠单一技术，而是先调整优化底层模型，又在底层模型上加入很多元素，再进行优化，再加上整体流程的优化，最终呈现出高效且准确的结果，覆盖范围也很广。

▲ AlphaFold 3 的架构。| 图源：《自然》

声动活泼

英伟达今年的开发者大会有很多药企员工参加，这是以前没有的。他们想把药物研发流程与英伟达的解决方案结合起来，但目前大部分人还没有清晰的路径。这是不是说明 AI 在药物研发的应用层面还处在比较早期的阶段？

徐魁

AlphaFold 3 在药物研发上是有巨大潜力的，特别是靶向蛋白的药物，目前的软件在处理蛋白和分子的结合上还非常受限。AlphaFold 3 在药物筛选上节约了很多时间，而且准确性也很高，在方法上是一种「降维打击」。

张璐

AlphaFold 3 在寻找新靶点方面效能提升显著，不仅更快，还能找到更多靶点。

不过从科技投资的角度看，我们也要非常现实地去考虑商业应用的前景以及周期。药物研发有两个阶段，一个是研究阶段，找到潜在的新药；另一个是临床阶段。AlphaFold 不能加快临床试验的速度。也就是说找到靶点的时间可能从两年缩短到几个月，但临床试验仍需 7 年 10 年。所以我们需要对技术的商业化周期有合理预期。并不是有了 AlphaFold 3 ，药物研发就会在两三年内完成。

我们在看 AI 技术在医疗和生物工程领域的应用时，需要保持客观态度。AI 不是万能的，最终还是需要人类的参与。比如，找到许多潜在的靶点后，选哪个推进，临床怎么设计，都需要人的判断。哪怕用 AI 进行临床模拟，和实际情况还是不同的，人体太复杂了。

徐魁

我同意 AI 在医药和其他行业应该被理性看待。但目前对 AI 的看法有一种倾向，就是短期内被高估，长期看被低估。

AlphaFold 3 也可能加快临床试验的进程。因为它的准确度更高，意味着筛选出的药物更准确，那么以前筛选出 10 种药，可能只有一种有效，现在可能大部分有效。这样也会降低临床试验的成本，减少临床试验的时间。

另外，DeepMind 的创始人戴密斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）曾说过，AlphaFold 的目标是 AIDD（AI Drug Discovery，人工智能药物发现），AlphaFold 3 只是其中的一步，可能需要 6 个版本的迭代才能真正实现完全的 AI 药物发现。

张璐

对，从更宏观的角度看，临床成功率确实提高了，这是很大的推进。

另外，除了药物研发，AlphaFold 还有一个非常巨大的市场——化工行业。化工行业用到很多蛋白质的酶，而且不需要临床验证，商业化也会更快。

声动活泼

有人说 AlphaFold 3 在药物开发方面可能有 500 亿的市场，也有人说是 1000 亿，它的规模到底有多大？化工市场呢？

张璐

医疗市场非常巨大。美国的医疗市场占美国 GDP 的 20%，而且这个比例还在增加，其中一大部分是与药物相关的。相比之下，中国的医疗市场占中国 GDP 的 5%，而美国的 GDP 又比中国大。此外，美国的药厂服务全球市场。

化工行业也是一个巨大的市场，涉及我们生活的方方面面。比如轮胎就是化工产品，很多日常用品都属于精细化工产业。化工行业随便一个领域都是万亿级别的。

而除了经济效益，在化工产业应用 AI，除了降低成本，增加效率，还能减少传统化工过程对环境的伤害。

声动活泼

现在药企已经把 AI 应用到药品研发中了吗？

张璐

大药企现在手头现金比较多，预算也在增加。药企的高层经常讨论如何建立自己的数字战略。药企手上有大量数据，需要用 AI 挖掘价值。不过由于药企内部没有合适的 AI 人才，而且药企是高监管行业，所以更倾向于找第三方公司处理敏感数据，这样风险更小。

这也造就了一个新的生态，那就是大型药企与初创企业的合作，以前这样的合作是很难建立的。另一方面可以看到，英伟达从 2017 年就开始布局医疗领域的 AI。AI 需要海量的、高质量的、多样性的数据，哪个行业有最多这样的数据？就是医疗行业。

很多药企选择 AI 模型时，不会选择通用大模型，尽管通用大模型有解决各种场景问题的潜力，但成本太高。像医疗医药这样专精的行业，更适合行业专属的、比较小的模型，还可以不断优化、迭代。对药企来说，成本是重要的考量因素，他们需要的是更好、更快、更便宜的解决方案。所以现在很多公司不是去和 AlphaFold 竞争，而是要在 AlphaFold 的基础上训练自己的行业专属模型，再应用于客户服务。

徐魁

目前生物界还没有类似 ChatGPT 这样的大一统模型。如果 AlphaFold 3 开源，大家可以基于它开展各种下游的迭代和优化，否则自己从头做，成本是巨大的。

声动活泼

来谈谈 AlphaFold 3 局限性吧。

徐魁

AlphaFold 3 的缺点包括冲突（clash）、幻觉等。

冲突是指有时模型会预测出两个原子靠得特别近，甚至两条链混在一起。这在物理和化学上都是不可能的。这种问题在训练过程中可以通过加惩罚项来解决，但在预测时无法保证。这也是 AlphaFold 2 就存在的问题。

幻觉指的是模型有时会预测出一些并不真实的结构。比如，通过电子显微镜或 X 射线解析蛋白质大的结构中的某一个区域时，其他区域的分辨率很低，看不到，但 AlphaFold 3 会给出一些结构，这可以认为是模型的「幻想」。为了解决这个问题，AlphaFold 3 花了很大力气训练，但问题依然存在，用户很难区分这一区域是真的，还是幻想的。

还有一个问题，蛋白体内有多个状态，大家想多拿到一些状态，但 AlphaFold 3 是做不到的。

另外，DeepMind 基于 AlphaFold 3 推出的免费平台 AlphaFold Server，所能使用的功能还是很有限的。

▲ AlphaFold Server 主页截图。