Bringing medical advances from the lab to the clinic.
关键词：AlphaFold 3；新药研发；Nature
今天有一段很有意思的经历，上午刷到了一个视频，是颜宁博士在2021年质疑AlphaFold 2的可靠性，下午就看到了AlphaFold 3最新突破性成果发表在Nature杂志【1】，并立即受到媒体的广泛关注【2】。
所以我阅读Nature文章的时候，着重看AlphaFold 3是否解决了颜宁博士的问题，结果显示，AlphaFold 3果然在结构生物学取得突破，既能够联合预测包括蛋白质、核酸、小分子、离子和修饰残基在内的复合体结构，也在蛋白质-配体相互作用、蛋白质-核酸相互作用、抗体-抗原预测等方面更加精准。（如需原文，请加healsanq，备注“20240508Nature”）
自2021年横空出世以来，人工智能 (AI) 蛋白质结构预测工具AlphaFold2 以惊人的精准度彻底改变了生物科学领域。科学家们运用 AlphaFold2 解析了细胞器结构，探索了药物分子设计，甚至绘制了已知蛋白质的宏观图谱。然而，AlphaFold2的领军人物John Jumper仍不断被问及该工具能否更进一步，比如预测功能修饰的蛋白质形状，或预测其与DNA、RNA等细胞组分互作的结构。AlphaFold的最新版本 AlphaFold3 旨在实现这一目标，赋予科学家预测蛋白质在与其它分子相互作用时的结构，为药物研发提供全新思路。▽ 图1 | AlphaFold 3准确预测生物分子复合体的结构。a. 用AF3预测的例子结构：绑定到DNA和cGMP的细菌CRP/FNR家族转录调节蛋白。b. 用AF3预测的例子结构：人类冠状病毒OC43的刺突蛋白，共4665个残基，高度糖基化并由中和抗体结合。c. 对PoseBusters（V1, 2023年8月发布）、最近的PDB评估集和CASP15 RNA的表现。d. AF3的推理架构。a. Pairformer模块。输入和输出：对表示和单一表示。b. 扩散模块。输入：粗糙数组表示每个代币的表征。c. 训练设置（省略了distogram头），从网络主干末端开始。d. 初始训练和微调阶段的训练曲线，显示优化步骤函数的LDDT。a. 人类40S小核糖体亚基包括18S核糖体RNA和Met-tRNAi与转录起始因子eIF1A和eIF5B复合。b. EXTL3同源二聚体的糖基化球形部分。c. 与单克隆抗体15B6结合的Mesothelin C末端肽。d. LGK974，一个临床阶段抑制剂，与PORCN复合并结合WNT3A肽。e. (5S,6S)-O7-硫酸DADH与具有新型折叠的AziU3/U2复合物结合。f. 与PI5P4Kγ的变构位点结合的NIH-12848类似物。▽ 图4 | AlphaFold 3的准确度追踪。a. 蛋白质含界面的准确度作为链对ipTM的函数。b. PDB ID 7T82的预测结构，按pLDDT着色。c. 同一预测按链着色。d. 蛋白-蛋白界面的DockQ分数。e. 同一预测的预测对齐错误（PAE）矩阵（较暗表示更高的信心）。a. 抗体预测质量随模型种子数的增加而提高。b. 预测（彩色）和基准（灰色）结构的热力梯酶-β-D-葡萄糖醛酸酶和beta-D-葡萄糖醛酸的比较。c. 开放和闭合构象的大脑蛋白的地面真实结构（左开放，右闭合）。d. 一个含有1,854个未解析残基的核孔复合体的地面真实和预测结构。e. 三核小体的预测，其中DNA和蛋白链重叠。研究人员发现，AlphaFold3 在预测蛋白质及其结合伴侣的结构方面显著优于现有软件工具。例如，对药物探索极感兴趣的科学家通常使用“对接”（docking）软件来模拟化合物与蛋白质的结合效果，而这通常需要蛋白质的实验结构作为辅助。AlphaFold3的准确度已经超过了两款常用对接软件，以及另一款基于AI的工具RoseTTAFold All-Atom。伦敦弗朗西斯·克里克研究所的生物化学家Frank Uhlmann获得了AlphaFold3的早期使用权，并对其能力赞不绝口：“这简直是革命性的，它将让结构生物学领域的研究更加普及”。Uhlmann 的团队使用 AlphaFold3 来预测参与基因组复制的DNA相互作用蛋白的结构，并通过突变实验验证了预测通常是非常准确的。“AlphaFold3的结构预测能力令人印象深刻，”华盛顿大学的计算生物物理学家 David Baker 说。它比他的团队开发的 RoseTTAFold All-Atom表现更好。不过，与DeepMind在2021年无限制公开AlphaFold2的处理方式不同，AlphaFold3目前仅限于通过DeepMind网站进行非商业用途研究。
特别需要注意的是，尽管已经取得了新的里程碑式突破，但AlphaFold3仍然有具有很多缺陷。
但正如汽车发展的早期阶段，由于成本、基础设施和可靠性的限制，它们并不总是比马车更优；随着时间的推移，随着技术进步和生产效率的提高，汽车逐渐超越了马车，成为了主流的交通工具。同样，火药枪的早期阶段，在操作效率、连续作战能力和准确性方面，弓箭通常表现更优；但随着时间的推移和火药技术的进步，火药枪的性能逐步提高，最终在绝大多数军事领域替代了弓箭。AlphaFold3 所代表的新技术突破亦是如此，我们能做的就是如颜宁博士所言：真正的研究者都乐于拥抱技术进步，善用各种技术去探寻、解答自己感兴趣的问题。AlphaFold3，作为一种先进的蛋白质结构预测技术，预计将在新药研发领域带来重大变革。
这种技术能够高精度地预测蛋白质的三维结构，这对于理解蛋白质的功能和与药物相互作用至关重要。以下是AlphaFold3可能对新药研发带来的一些具体影响：
加速靶点识别与验证：
提高药物设计的精确性：
促进个性化医疗和精准医疗：
优化现有药物和复方药物：
缩短药物研发时间和降低成本：
总之，AlphaFold3的应用可能会极大提高新药研发的效率和成功率，从而为治疗各种疾病提供更多的可能性。
【1】 https://www.nature.com/articles/s41586-024-07487-w【2】 https://www.nature.com/articles/d41586-024-01383-z本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点。为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。
编辑：Henry，微信号：Healsan；加好友请注明理由。助理：ChatGPT作者简介：美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于Healsan医学大数据分析、及基于大数据的Hanson临床科研支持。主要为医院科研处、生物制药公司和医生科学家提供分析和报告，成为诸多机构的“临床科研外挂”。点击👆；From Bench to Bedside, Healsan Paves the Path.（点击👆图片，进入自己感兴趣的专辑。或点击“资源”，浏览本公众号所有资源。）
