首次三维重建5.2万年前的猛犸象染色体
猛犸象模型 图片来源：维基百科/加拿大皇家维多利亚博物馆
一个国际研究小组组装了一只5.2万年前的猛犸象的基因组和三维染色体结构，这是首次借助古代DNA样本取得这样的成果。这些染色体化石比大多数古DNA片段长100万倍左右，可以让我们深入了解猛犸象的基因组在活细胞内是如何组织的，以及哪些基因在提取DNA的猛犸象皮肤组织中是活跃的。
这种前所未有的结构细节得以保留，是因为该猛犸象死后不久就被冻干，这意味着它的DNA以类似玻璃的状态被保存了下来。7月11日，相关研究结果发表在细胞出版社（Cell Press）旗下期刊《细胞》（Cell）上。
“这是一种新型化石，它的规模使单个古代DNA片段相形见绌，其序列是古DNA片段的100万倍。”美国贝勒医学院基因组结构中心主任、论文通讯作者Erez Lieberman Aiden说，“这也是第一次对古代样本进行核型鉴定。”
了解基因组的三维结构可以提供除序列之外的许多额外信息，但大多数古DNA标本都是由非常小的、混乱的DNA片段组成的。在绘制人类基因组三维结构的基础上，Aiden认为，如果能找到正确的古DNA样本——片段的三维结构仍然完好的样本，就有可能使用同样的策略来组装古代基因组。
研究人员在5年里测试了数十个样本，进展缓慢。幸运的是，2018年在西伯利亚东北部出土了一只保存异常完好的猛犸象。论文联合通讯作者、贝勒医学院的Olga Dudchenko说：“我们认为它在死后不久就被冻干了。脱水样品中的细胞核结构可以保存很长时间。”
为了重建猛犸象的基因组结构，研究人员从其耳后的皮肤样本中提取了DNA。他们使用了一种叫做Hi-C的方法，这种方法可以让他们检测到DNA的哪些部分可能在空间上很接近，并在细胞核中以自然状态相互作用。
“想象一下，你有一个拼图，有30亿个碎片，但你没有最终拼好后的样子。”论文通讯作者、巴塞罗那国家基因学中心和基因组调控中心结构基因组学家Marc A. Marti-Renom说，“Hi-C可以让你在开始把拼图拼凑在一起之前，有一个近似的图像。”
然后，他们将来自Hi-C分析的物理信息与DNA测序相结合，以确定相互作用的DNA部分，并以现代大象的基因组为模板，创建了猛犸象基因组的有序图谱。分析显示，猛犸象有28条染色体，与现在的亚洲象和非洲象的数量相同。值得注意的是，猛犸象染色体化石还保留了物理完整性和大量的细节，包括纳米级的环路，这些环路使转录因子与它们控制的基因相接触。
通过检查细胞核内基因的区隔化，研究人员能够识别猛犸象皮肤细胞内活跃和不活跃的基因——这是表观遗传学或转录组学的指标。与其最近的亲戚亚洲象的皮肤细胞相比，猛犸象的皮肤细胞有不同的基因激活模式，包括可能与长毛和耐寒性有关的基因。
“我们首次有了一个猛犸象组织，我们大致知道哪些基因被打开，哪些基因被关闭。”Marti-Renom说，“这是一种非凡的新型数据，也是对任何古DNA样本中基因的细胞特异性基因活性的首次测量。”
尽管这项研究使用的方法依赖于保存完好的化石，但研究人员乐观地认为，它可以用于研究其他古代DNA样本——从猛犸象到埃及木乃伊，以及近代的博物馆标本。
接下来研究人员将检查猛犸象其他组织的表观遗传模式。通讯作者、丹麦哥本哈根大学和挪威科技大学的古基因组学家M. Thomas Gilbert说：“这些结果对复活猛犸象有明显的影响。”
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