PNAS丨中山大学郑利民/吴翀团队发现巨噬细胞分泌乙酰胆碱介导急性腹膜炎消退

2024-07-20 13:07

乙酰胆碱是第一个被发现的神经递质，介导胆碱能神经元之间的信号传递，广泛参与调控机体运动、消化、呼吸和认知形成等多种生理活动。然而，近年的研究表明，乙酰胆碱的作用不仅仅局限在神经系统中；合成乙酰胆碱的关键酶——胆碱乙酰转移酶（choline acetyltransferase, ChAT）相继在T细胞、B细胞等适应性免疫细胞中被发现，并在神经-免疫跨系统信号传递和免疫应答调控中发挥重要作用。然而，我们对于是否存在能够产生乙酰胆碱的髓系固有免疫细胞，以及它们的来源、表型特征与调控机制，目前尚不明晰。

研究团队使用Chat-GFP报告小鼠，在Toll样受体激动剂和细菌感染引起的小鼠腹膜炎模型中观察到，巨噬细胞亚群显著上调了胆碱乙酰转移酶（ChAT）的表达，并在炎症消退阶段达到高峰。利用InfinityFlow、单细胞转录组测序等高通量检测手段，研究团队发现这些表达ChAT的巨噬细胞并非来源于常驻腹腔的大腹腔巨噬细胞，而是通过招募外周单核细胞而形成的小腹腔巨噬细胞（small peritoneal macrophages）。

图1：InfinityFlow分析揭示ChAT表达富集于小型腹腔巨噬细胞亚群

进一步的机制研究发现，ChAT在巨噬细胞中的上调表达依赖于MyD88介导的Toll样受体下游信号通路，并受到微环境中乙酰胆碱水平的负向调控。功能研究发现，在巨噬细胞中特异性敲除Chat基因可导致炎症消退阶段的腹腔乙酰胆碱水平降低约80%，提示巨噬细胞确实是该环境下主要的乙酰胆碱来源。

此外，基因敲除小鼠中凋亡中性粒细胞的清除能力显著减弱，腹膜炎症的消退过程被延迟，而这些现象可以通过补充外源性乙酰胆碱而逆转。说明，巨噬细胞来源的乙酰胆碱介导了急性腹膜炎消退。与此同时，尽管B淋巴细胞也是重要的ChAT表达群体，但删除B细胞中的Chat并没有显著改变炎症的消退过程。

总结而言，本研究发现巨噬细胞是急性腹膜炎中的重要胆碱能免疫细胞亚群，并揭示其在炎症消退过程中所发挥的关键作用。这些发现不仅增强了我们对非神经胆碱能系统调控免疫应答的机制认知，还为未来开发新型抗炎治疗策略提供了理论基础。

图2：胆碱能巨噬细胞介导凋亡粒细胞的清除和急性腹膜炎消退

该研究于2024年6月26日，以题为《胆碱能巨噬细胞促进腹膜炎症消退》（“Cholinergic macrophages promote the resolution of peritoneal inflammation”），发表在国际主流学术期刊《Proceedings of the National Academy of Sciences》（《美国国家科学院院刊》）。

中山大学附属肿瘤医院博士后罗舒凤、我院博士生林惠玲和吴翀副教授是论文的共同第一作者，郑利民教授、吴翀副教授是论文的共同通讯作者。该研究得到中山大学附属第一医院陈海天教授、肿瘤防治中心徐立教授和中山医学院田国宝教授团队的指导。研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委等项目支持。