改写细胞死亡法则？Science | 发现癌细胞死亡的新途径——SLafen1基因

2024-05-25 12:05

在抗癌战役的漫长征途中，化疗作为传统武器，其斩杀癌细胞的机制似乎藏匿着未解之谜。荷兰癌症研究所的Thijn Brummelkamp及其同事们发现了一种全新的癌细胞死亡方式：由 Schlafen11 基因导致。相关研究结果发表在2024年5月17日的Science期刊上，论文标题为“DNA damage induces p53-independent apoptosis through ribosome stalling”。

“这是一个非常出人意料的发现。癌症患者接受化疗已有近一个世纪的历史，但这种细胞死亡途径以前从未被观察到。患者在何时何地出现这种情况还需要进一步研究。这一发现最终可能会对癌症患者的治疗产生影响。”

许多癌症治疗方法都会损伤细胞 DNA。在受到过多无法弥补的损伤后，细胞会自行死亡。高中生物学告诉我们，p53 蛋白负责这一过程。p53 确保修复受损的 DNA，但当损伤变得过于严重时，就会启动细胞自杀。这可以防止细胞分裂失控和癌症形成。

震惊！悬而未决的问题

这听起来像是一个万无一失的系统，但实际情况却更为复杂。Brummelkamp 说，“在一半以上的肿瘤中，p53 不再起作用。关键基因 p53 在其中不起任何作用。那么，为什么没有 p53 的癌细胞在化疗或放疗破坏其 DNA 时仍然会死亡呢？令我惊讶的是，这竟然是一个没有答案的问题。”

随后，他的研究团队与他的同事Reuven Agami的研究团队一起，发现了一种以前未知的细胞在 DNA 受损后死亡的方式。在实验室里，他们对细胞进行了化疗，并对其中的DNA进行了仔细比对。Brummelkamp说，“我们一直在寻找一种能让细胞在化疗中存活下来的遗传改变。我们的团队在选择性让基因失活方面有很多经验，我们完全可以将其应用于此。”

细胞死亡中的新关键角色

通过选择性使特定基因失效，研究人员发现了以 Schlafen11（SLFN11）基因为首的细胞死亡新途径。论文第一作者Nicolaas Boon说，“在DNA受损的情况下，SLFN11会关闭细胞的蛋白制造工厂：核糖体。这会给这些细胞造成巨大压力，导致它们死亡。我们发现的这个新途径完全绕过了 p53。”

SLFN11 基因在癌症研究中并不陌生。Brummelkamp说，在对化疗没有反应的患者的肿瘤中，SLFN11 基因经常处于非活性状态。“我们如今可以解释这种联系了。当细胞缺乏 SLFN11 时，它们不会以这种方式对 DNA 损伤做出反应而死亡。细胞会存活下来，癌症也会持续存在。”

对癌症治疗的影响

Brummelkamp说，“这一发现揭示了许多新的研究问题。我们在实验室培养的癌细胞中证实了我们的发现，但仍存在许多重要问题：这条途径在患者体内何时何地出现？它对免疫疗法或化疗有何影响？它是否会影响癌症治疗的副作用？如果事实证实这种细胞死亡形式在患者体内也起着重要作用，那么这一发现将会对癌症治疗产生关键的影响，而这些都是需要进一步研究的重要问题。”

逐个关闭基因

人类有成千上万个基因，其中许多基因的功能我们并不清楚。为了确定人类基因的作用，Brummelkamp开发了一种使用单倍体细胞的方法。这些细胞只包含每个基因的一个拷贝，与我们体内包含每个基因两个拷贝的普通细胞不同。在遗传实验中，处理两个拷贝是一项挑战，因为变化（突变）往往只发生在其中的一个拷贝中。这样就很难观察到这些突变的影响。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adh7950