Cell: T细胞是个“夜猫子”，昼伏夜出杀死癌细胞

2024-07-17 02:07

medical advances from the lab to the clinic

Bringing medical advances from the lab to the clinic

关键词：昼夜节律；肿瘤免疫；CD8+ T细胞；免疫疗法；CAR T细胞；Cell

肿瘤微环境（TME）内免疫细胞的动态变化对于肿瘤的生长、转移和对治疗的响应起着至关重要的作用。特别是，CD8+ T细胞作为一种关键的抗肿瘤免疫细胞，其在肿瘤组织中的浸润程度和功能状态直接影响了肿瘤免疫监视的效率和免疫疗法的疗效。近年来，随着免疫疗法的兴起，如何提高肿瘤患者对免疫治疗的响应率和疗效成为了研究的热点。

研究表明，人体内部的生物钟系统，即昼夜节律（Circadian Rhythm），在调节免疫细胞的行为和功能方面发挥着重要作用。昼夜节律是由一系列基因和蛋白的周期性表达所控制，影响着包括代谢、细胞增殖和免疫反应在内的多种生理过程。在肿瘤免疫领域，越来越多的证据表明，肿瘤微环境中的免疫细胞，如树突细胞、T细胞等，其活性和功能表现出昼夜节律性。这意味着，肿瘤免疫微环境中的免疫细胞可能在一天中的不同时间点表现出不同的治疗效果。

然而，目前对于昼夜节律如何影响肿瘤微环境中CD8+ T细胞的浸润和功能，以及如何利用这一现象来优化免疫疗法的研究还相对有限。探索昼夜节律对肿瘤免疫微环境的影响，特别是CD8+ T细胞的昼夜节律性变化，对于发现新的治疗策略和提高免疫疗法的临床效果具有重要意义。

基于此，2024年5月23日，瑞士日内瓦大学的Chen Wang 等研究学者在 Cell 杂志发表了题为 Circadian tumor infiltration and function of CD8+ T cells dictate immunotherapy efficacy 的文章【1】，深入探讨了昼夜节律对肿瘤微环境中CD8+ T细胞的影响，包括其在肿瘤组织中的浸润模式、功能状态以及对免疫治疗响应的影响。

研究揭示了肿瘤浸润性T细胞的数量和功能展现出显著的昼夜节律性，这一现象与内皮细胞及T细胞自身的生物钟调控机制紧密相关。
通过在小鼠模型中调整CAR T细胞疗法和抗PD-1疗法的治疗时间，能够显著提升治疗效果。
对人类癌症样本的分析也表明，肿瘤微环境中免疫细胞的组成受到类似的昼夜节律影响，这为利用时间生物学来优化癌症治疗提供了新的视角和策略。

（如需原文，请加微信healsana获取，备注20240508Cell）

主要研究结果

🔷 昼夜节律性肿瘤浸润性T细胞（TILs）：

研究发现，肿瘤中CD8+ T细胞的数量和功能表现出昼夜节律性，即在一天中的不同时间点T细胞的浸润和活性有显著差异，晚上（ZT13）时数量达到峰值。

🔷 内皮细胞的作用：

内皮细胞上的粘附分子，如内细胞间粘附分子-1（ICAM-1），在一天中的表达水平呈现时间依赖性变化，在晚上（ZT13）时表达水平显著高于早上（ZT1），这些变化与T细胞的节律性浸润有关。

🔷 CAR T细胞疗法的时间依赖性：

在小鼠模型中，晚上（ZT13）进行的CAR T细胞治疗相比于早上（ZT1）能显著提高治疗效果，具体表现为肿瘤体积的减少。

🔷 抗PD-1疗法的时间依赖性：

抗PD-1治疗在晚上（ZT13）进行时，相比于早上（ZT1），能显著减少肿瘤体积，提高治疗效果。表明在一天中的特定时间点进行治疗可以更有效地控制肿瘤生长。

🔷 人类癌症样本分析：

对人类黑色素瘤样本的分析表明，肿瘤微环境中CD4+和CD8+ T细胞的数量表现出时间依赖性的变化，这与小鼠模型中观察到的昼夜节律性一致。

🔷 T细胞亚群的比例：

单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析显示，肿瘤中的T细胞亚群表现出昼夜节律性的变化，包括效应记忆T细胞和耗竭T细胞的比例。

🔷 PD-1表达的昼夜节律性：

CD8+ T细胞上的PD-1表达水平在一天中呈现周期性变化，早上（ZT1）时表达水平较高，晚上（ZT13）时表达水平较低。这可能影响抗PD-1疗法的响应。

研究表明，通过调整免疫治疗的时间，可以利用T细胞的昼夜节律性来提高治疗效果，这为未来的临床试验设计和患者护理提供了新的思路。

图1. 肿瘤浸润性白细胞数量与一天中不同时间点的关系

图2. 内皮细胞控制昼夜节律性白细胞浸润和T细胞疗法

图3. 肿瘤T细胞表型在一天中的不同时间点的差异

图4. CD8+ T细胞表型振荡

图5. 昼夜节律性抗PD-1治疗的疗效

图6. 人类肿瘤中的昼夜节律性免疫细胞表型

编者按：

本研究揭示了肿瘤微环境中CD8+ T细胞的昼夜节律性，强调了在特定时间点进行免疫治疗可能显著提高疗效，为临床医生提供了新的治疗时间窗口。

同时研究结果提示，通过分析患者肿瘤组织的生物钟特征，可以更精确地预测免疫治疗的响应和效果。

该研究为科研人员提供了新的研究方向，包括昼夜节律对免疫细胞功能的影响、生物钟基因在肿瘤免疫治疗中的作用，以及如何利用生物钟机制来优化现有的免疫治疗方案。

未来，通过深入探索昼夜节律与肿瘤免疫之间的关系，有望开发出更为个性化和高效的肿瘤治疗策略，改善患者的生活质量和临床预后。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.04.015

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作者：Amber Wang；助理：ChatGPT

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美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于Healsan医学大数据分析（Healsan™）、及基于大数据的Hanson临床科研培训（HansonCR™）和医学编辑服务（MedEditing™）。主要为医生科学家、生物制药公司和医院科研处等提供分析和报告，成为诸多机构的“临床科研外挂”。