Sci Adv | 让癌细胞饿死的特殊药物——DRP-104靶向疗法为肺癌治疗带来革命性突破

KEAP1的功能丧失在肺癌中频繁发生，且与不良的患者的预后以及对标准护理治疗产生耐受性有关，这就强调了开发靶向性疗法的紧迫性。

近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Glutamine antagonist DRP-104 suppresses tumor growth and enhances response to checkpoint blockade in KEAP1 mutant lung cancer”的研究报告中，来自纽约大学Grossman医学院等机构的科学家们通过研究发现，通过切断肺癌细胞的能量供应——谷氨酰胺，创新药物DRP-104展现出了逆转耐药、激活免疫系统的非凡潜力，为饱受KEAP1突变型肺癌困扰的患者点亮希望之光。

据美国癌症协会数据显示，今年美国将有超过23万新发肺癌病例，其中大约一半被诊断的患者会死于该病，肺腺癌是一种在美国最常见的肺癌类型，也是美国全国引发癌症患者死亡的主要原因之一。

研究者Shawn Davidson说道，对疗法耐受的肺腺癌亚群起源于基因KEAP1的突变，目前疗法的缺乏会使得被诊断的患者对疗法预后不良。此前研究人员发现，KEAP1突变所引起的肿瘤会对谷氨酰胺（glutamine）的缺乏变得极为敏感，谷氨酰胺是细胞进行多个必要过程所需要的氨基酸。

癌细胞依赖于特定的营养物质来生长，比如谷氨酰胺，其能被用作能量，从而为DNA合成制造代谢前体，并作为蛋白质合成的基本物质。当前研究中，研究人员将名为DRP-104的药物用于患者机体所衍生的肺癌细胞，DRP-104能阻断癌细胞吸收谷氨酰胺，基于本文研究，研究者观察到，DRP-104或能减缓肿瘤的生长。

利用单细胞测序和功能试验来分析所处理的细胞后，研究者发现，DRP-104能逆转T细胞耗竭并增强机体的抗肿瘤免疫力，T细胞耗竭是癌症增殖过程中的一种常见特征，即机体的免疫细胞无法再抵御肿瘤了。

科学家开发出有望让癌细胞饿死的特殊药物

图片来源：Science Advances (2024). DOI:10.1126/sciadv.adm9859

研究者Davidson说道，DRP-104不仅饿死了依赖谷氨酰胺的癌细胞，还精妙地限制了肿瘤的核苷酸合成途径，双管齐下，效果显著。更重要的是，它增强了对PD-1免疫检查点抑制剂的响应，为联合治疗策略打开了新思路。

该研究不仅预示着DRP-104可能成为KEAP1突变肺癌患者的救命稻草，其独特的机制——同时促进免疫激活与肿瘤抑制，更是医学研究的罕见佳音。目前，DRP-104正迈入临床试验阶段，科学家们满怀期待地进一步探索其作用机理，旨在精确描绘免疫细胞与肿瘤细胞间的代谢互作图谱，以期实现精准靶向，拓宽治疗窗口，为更多患者带来生的曙光。

综上，本文临床前研究结果提供了令人信服的证据表明，目前在临床试验中使用的药物DRP-104或能提供一种有希望的方法来治疗携带KEAP1突变所引起肺癌的患者。

参考文献：

RAY PILLAI,SARAH E. LEBOEUF,YUAN HAO, et al. Glutamine antagonist DRP-104 suppresses tumor growth and enhances response to checkpoint blockade in KEAP1 mutant lung cancer, Science Advances (2024). DOI: 10.1126/sciadv.adm9859