高血压治疗的潜在靶点？抑制醛固酮合成的靶向疗法或有助于治疗难治性高血压

➤2015年，中国≥18岁成人高血压控制率为16.8%，虽然与既往调查相比具有明显提高，但仍处于较低水平。

目前，多种降压药及其联合疗法被批准用于治疗高血压。虽然我们在控制血压方面取得了长足的进步，但对于大量血压仍未得到控制的患者，亟需采取更有效和更有针对性的治疗策略。

醛固酮是由肾上腺皮质球状带分泌的类固醇激素，在维持钠和水的稳态中具有重要作用。这些经典效应是通过盐皮质激素受体（MR）介导的。

然而，醛固酮反应失调或过度活跃可对心血管系统、肾脏和代谢产生级联有害影响。新数据提示，MR非依赖通路在许多有害效应中具有重要意义，例如G蛋白偶联雌激素受体1（GPER1）及其在醛固酮诱导的内皮细胞功能障碍中的作用。

与经典高血压患者相比，醛固酮驱动的高血压患者并发症的发生风险更高，原因如下：

➤慢性肾病的进展。

此外，在过去的几十年里，肥胖率惊人地上升，呈现出与高血压交织的复杂图景。肥胖是高血压的主要危险因素，占高血压病例的65%~78%，研究还揭示了肥胖和醛固酮水平失调间的强关联性。

例如，肥胖患者的醛固酮失调既包括肾素依赖性又包括肾素非依赖性，但后者的个体驱动机制复杂。研究者假设，脂肪细胞分泌的激素“瘦素”代表了一种肾素非依赖性途径，是醛固酮合酶表达的直接调节因子，醛固酮合酶表达又可促进血压升高和心血管功能障碍以及其他相关疾病。

血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）等当前标准治疗药物靶向肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），但其重点主要集中于肾素依赖性途径。ACEI/ARB治疗的患者最初醛固酮水平下降，但高达30%~40%的患者在长期治疗后醛固酮水平升高（称为醛固酮“逃逸突破”）。因此，对于相当数量的接受ACEI/ARB治疗且血压持续控制欠佳的患者，进一步抑制醛固酮水平至关重要。

盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）是目前唯一可用的醛固酮特异性疗法，但其具有一定局限性：

➤潜在的不良反应，如高钾血症、低钠血症和疲劳，限制了其在特定患者群体中的应用。

2.新兴治疗方案

鉴于MRA的局限性，减少醛固酮合成的其他靶向治疗方案可能对醛固酮依赖性高血压患者有益，包括试验药物，如lorundrostat（Mineralys Therapeutics）和baxdrostat（AstraZeneca）。lorundrostat和baxdrostat是醛固酮合酶抑制剂（ASI）中的两种最新在研药物，通过抑制醛固酮合酶（CYP11B2）选择性靶向醛固酮。醛固酮合酶的选择性抑制剂具有以下潜力：

➤提高血压控制率，尤其对于醛固酮是根本原因的高血压患者。

9月发表的Target-HTN试验显示，lorundrostat对体重指数（BMI）≥30 kg/m²的患者疗效良好（每日一次50 mg和100 mg治疗组安慰剂调整后收缩压分别降低16.7 mmHg和12.3 mmHg），并改善了一般患者人群的血压控制。这些发现表明，肥胖可能是ASI治疗的重要类型。

此外，该试验的一项事后分析表明，BMI增加与瘦素循环增加相关，这与肥胖、醛固酮和高血压之间存在瘦素驱动的正反馈回路的新证据一致。

ASI代表了一种新的创新，可能为降压提供新的治疗方案，尤其对于由肥胖驱动的醛固酮分泌失调引起的未控制高血压病例，而没有MRA导致的不良激素作用。未来接受和采用耐受性良好的治疗方案或可改善患者预后并逐步减轻高血压的负担。