Nat Med：CD19×CD3双抗，成功治疗难治性类风湿性关节炎！
Bringing medical advances from the lab to the clinic
关键词：BiTEs；贝林妥欧单抗；RA；B细胞耗竭；Nature Medicine
类风湿性关节炎（RA）是一种慢性、全身性的自身免疫性疾病，主要表现为对称性关节炎症，可导致关节畸形和功能丧失。RA的发病机制复杂，涉及遗传、环境和免疫因素的相互作用。B细胞在RA的发病中扮演着重要角色，它们不仅产生自身抗体，还参与免疫复合物的形成和炎症反应的调节。尽管现有治疗手段如疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）、生物制剂和靶向合成DMARDs（tsDMARDs）已显著改善了RA的治疗效果，但仍有一部分患者对这些治疗无反应或失效，成为所谓的“多药耐药”RA患者。这些患者亟需新的治疗策略。
双特异性T细胞引导分子（BiTEs）是一种新型的免疫治疗药物，它通过同时结合T细胞和B细胞，引导T细胞杀死B细胞。比如，用于治疗耐药急性淋巴细胞白血病的BiTE--Blinatumomab（贝林妥欧单抗），这是首款获批上市的双特异性抗体（CD19×CD3）药物，其N端scFv识别B细胞上的CD19，C端scFv则与T细胞上的CD3ε结，从而介导T细胞与B细胞的结合时，进而有效杀伤B细胞。
考虑到RA是一种B细胞介导的自身免疫疾病，且B细胞耗竭疗法已证明对RA治疗有效，研究者提出了使用BiTEs治疗RA的假设。特别是，考虑到多药耐药的RA患者对现有治疗方案反应不佳，探索BiTEs在这一患者群体中的治疗效果具有重要的临床意义。
2024年4月26日，来自德国埃尔朗根-纽伦堡大学（FAU）由Georg Schett 教授等人在Nature Medicine杂志上发表了题为“Bispecific T cell engager therapy for refractory rheumatoid arthritis”的研究论文【1】。
研究结果显示，CD19×CD3双特异性抗体贝林妥欧单抗成功治疗了6名难治性类风湿性关节炎患者，证实了BiTE是一种可行的类风湿性关节炎等B细胞介导的自身免疫疾病的治疗方法。
此外，治疗后，与RA相关的自身抗体（如RF和CCP抗体）水平显著下降，表明贝林妥欧单抗可能影响RA的自身免疫过程。
（如需原文，请加微信healsanq获取，备注20240426NM）
研究设计
本研究是一项单臂、开放标签的探索性临床研究，旨在评估贝林妥欧单抗在治疗对传统DMARDs、生物制剂和tsDMARDs无效的RA患者中的安全性、耐受性和疗效。
🔷 P-患者选择：
确诊的RA患者、B细胞参与的证据、高疾病活动性（DAS28超过3.2单位）以及对甲氨蝶呤和至少三种不同的靶向合成或生物制剂DMARDs治疗无反应。
🔷 I-用药方案：
贝林妥欧单抗以低剂量（9 µg/天）通过连续静脉输注给药，总剂量为38.5 µg，分为两个5天的治疗周期，每个周期后有1周的间隔。
🔷 O- 疗效评估：
疾病活动性：使用DAS28评分（包括压痛关节计数、肿胀关节计数、患者整体疾病活动评估和CRP水平）。
影像学评估：通过肌肉骨骼超声（MSUS）和68Ga-FAPI-04 PET-CT成像评估关节炎症。
主要结果
贝林妥欧单抗治疗在所有6名RA患者中均显示出快速的临床疗效，表现为关节压痛和肿胀数量的显著减少，以及患者整体疾病活动评估的改善。
🔷 临床疗效：
疾病活动指数下降： DAS28-CRP从治疗前的中位数4.72单位显著下降至治疗后3个月的2.28单位，表明疾病活动性降低。
超声和影像学改善：通过超声和FAPI-PET-CT成像评估，观察到患者关节炎症的减少，表明贝林妥欧单抗对滑膜炎有治疗效果。
自身抗体水平降低：与RA相关的自身抗体水平，包括类风湿因子（RF）和抗环状瓜氨酸肽（CCP）抗体水平显著下降。
长期疗效：在24周的随访期间，患者的RA疾病活动性维持在较低水平，表明贝林妥欧单抗的疗效可能具有持久性。
🔷 免疫系统重置：
高维流式细胞术分析显示，治疗后活化记忆B细胞被耗竭，而未转换的IgD阳性naïve B细胞增多，表明免疫系统经历了重置。这表明BiTE可能从根本上阻断B细胞介导的自身免疫，从而帮助难治性耐药患者缓解病症。
图1. 贝林妥欧单抗治疗RA的治疗方案和耐受性
图2. 贝林妥欧单抗导致B细胞组分的深度重塑
图3. 贝林妥欧单抗治疗RA的临床疗效
图4. 贝林妥欧单抗治疗期间自身抗体的变化
编者按：
临床意义：
贝林妥欧单抗通过深度重构B细胞组分，可能对RA患者的疾病活动性和自身免疫过程产生了显著影响。这种B细胞的重构可能为RA的治疗提供了新的策略，尤其是在传统治疗方法无效的难治性RA患者中。未来的研究将进一步探索贝林妥欧单抗对B细胞组分的长期影响，以及如何利用这种重构来开发更有效的RA治疗方案。
研究展望：
扩大样本研究：当前研究的样本量较小，未来的研究需要在更广泛的患者群体中验证贝林妥欧单抗的疗效和安全性。
其他自身免疫性疾病：探索贝林妥欧单抗在其他B细胞介导的自身免疫性疾病中的治疗潜力。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41591-024-02964-1
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作者：Amber Wang；助理：ChatGPT
编辑：Jessica，微信号：Healsanq，加好友请注明理由。
作者简介：美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于Healsan医学大数据分析、及基于大数据的Hanson临床科研支持。主要为医院科研处、生物制药公司和医生科学家提供分析和报告，成为诸多机构的“临床科研外挂”。
网址：https://healsan.com/
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