Bringing medical advances from the lab to the clinic.
关键词：抗体偶联药物；征战癌症；Nature Reviews Drug Discovery
2024年美国癌症研究协会 (AACR)年会于4月12日在圣地亚哥举行，抗体偶联药物（ADC）继续火爆【1】。
（点击👆，一起征战癌症）
2024年4月16日，Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇极具前瞻性的分析文章，作者认为：由于能够将高细胞毒性分子直接递送至癌细胞，ADC凭借优于传统化疗的临床表现，已成为肿瘤治疗领域的关键方式。多个适应症中 ADC 的临床优势推动了市场的快速增长，预计到 2028 年，已批准 ADC 和处于 III 期开发阶段的 ADC 将创造 260 亿美元的收入【2】。
尽管 ADC 取得了成功，但其应用的长期增长面临两大挑战。首先，可用于 ADC 的有效载荷作用机制（MoA）较少，限制了 ADC 所能解决的适应症范围。已批准的 ADC 载荷涵盖了三种细胞毒性机制——抗有丝分裂、DNA 烷化和拓扑异构酶 1 抑制。这些机制通常要求肿瘤特异性地过表达靶抗原，以确保 ADC 能充分且安全地递送其载荷。因此，目前 ADC 主要针对 HER2、CD20、BCMA 等已充分验证的肿瘤抗原。其次，ADC 载荷的非特异性和不足递送，缩小了 ADC 药物的治疗窗口。目前已获批的 ADC 递送模块一般包括可切割的肽连接子、随机共轭的单克隆抗体载体，以及通过还原二硫键的方式连接载荷。这些经典设计常遇到载荷过早释放、肿瘤渗透性差、药物抗体比（DAR）不稳定和 ADC 聚集等常见问题。根据能否解决以上两大挑战，作者将开发中的 ADC 资产分为两类。第一类资产具有新的靶点和/或载荷 MoA，具有首创新药（first-in-class）的潜力。第二类资产则利用已建立/成熟的靶点-载荷 MoA 组合，辅以新颖的递送模块来实现同类最佳（best-in-class）的目标。第一三共株式会社的 patritumab deruxtecan（靶向 HER3）是第一类资产的一个代表。最近的 II 期 HERTHENA-Lung01 试验数据显示出，在 EGFR 突变且先前接受过 EGFR 抑制剂和铂类化疗的患者中，patritumab deruxtecan 的总缓解率 (ORR) 为 30%，而类似患者群体的现实世界 ORR 估计为 14%。默克和科伦药业的 SKB264是第二类资产的示例。在靶点和载荷 MoA 上与已获批的 ADC sacituzumab govitecan (Trodelvy; 吉利德科学）一致。相较于 sacituzumab govitecan，SKB264 用了改良的 2-甲基磺酰基嘧啶连接子，可提高在血液循环中的稳定性。SKB264在 II 期临床中用于经治的转移性三阴性乳腺癌患者，ORR 为 40%，且 56% 的患者出现 3级或以上不良反应 (AE)。这一结果与类似患者群体中 sacituzumab govitecan 21% 的 ORR 和 74% 的 AE 率相比要好。从目标、载荷 MoA、抗体、连接子、共轭方法这五个设计要素入手，作者对 ADC 临床研发管线上的创新进行了调查，包含 168 个 ADC 药物的临床开发数据库。【2】。同时，作者评估这些创新是否可拓展 ADC 的适用范围，或拓宽 ADC 的治疗窗口。总体而言，约 85% 的 ADC 针对实体瘤适应症，其中乳腺癌和肺癌最为常见。在 III 期 ADC 中，~60% 是第二类资产，利用了已获验证的靶点和载荷 MoA，并通过改进递送部分来优化药物属性。这可能反映出 ADC 技术的成功尚且年轻、行业对后期开发风险的耐受度较低。在早期开发中，生物风险明显更高；约 75% 的 I/II 期 ADC 是第一类资产，具有全新靶点和载荷 MoA 的组合。图 1 突出显示了处于开发的 ADC 所使用的特定技术模块，其中最常见的是已获批产品所验证的成分，而采用新技术的少数资产则处于“长尾”部分。生物学靶点是 ADC 的主要创新领域，临床在研 ADC 的靶点共有 61 个。总体而言，约 90% 的靶点在癌细胞上高度表达，而约 10% 的靶点与肿瘤微环境的独特特征相关。例如，Pyxis Oncology 公司的 PYX-201 靶向波形蛋白，一种由癌相关成纤维细胞（CAF）高分泌的细胞外蛋白。靶向基质成分的 ADC 可能对具有高基质-肿瘤比例的肿瘤（如乳腺癌和前列腺癌）有效，并能降低由于基质细胞的遗传稳定性而产生的耐药演化的风险。为了衡量 ADC 创新的潜在影响，作者根据框架对下一代技术进行了分类，并评估了相应的优势。以下突出介绍的几项设计要素，因其新颖性和/或有前景的临床前、临床数据，可能具有特别意义。小分子降解剂是 ADC 载荷中一个很有前景的类别，其具有高特异性、皮摩尔级效价，并能靶向更广泛的相关致癌蛋白。Orum Therapeutic 公司的 ORM-5029 能递送一种 GSPT1（在多种癌症中过表达的 GTP 酶）的选择性降解剂载荷。临床前研究报告了其在乳腺癌模型中的抗癌活性，与 trastuzumab deruxtecan（Enhertu; 第一三共）相当。ORM-5029 即将进入 I 期临床，也是首款进入临床的抗体-降解剂偶联物。通过蛋白工程来操纵抗体的抗原结合亲和力有潜力减少脱靶毒性、增加特异性肿瘤暴露。策略包括用易被肿瘤中过表达的蛋白酶剪切的肽片段屏蔽 Fab 结构域、或设计具有 pH 敏感的结合特性的抗体。尽管以往有过失败，但抗体工程仍有潜力扩大治疗窗口，让靶点表达水平较低的患者也能从中获益。例如，Mythic Therapeutic 公司的 MYTX-011 设计让抗体的抗原亲和力在内体 pH 下降，以促进内体对载荷的释放。临床前研究表明，相较原版抗体和临床上其他的 c-Met ADC，MYTX-011 具有增强的内化、细胞毒活性和对 c-Met 表达肿瘤模型的体内疗效。新兴的连接子技术侧重于不依赖内源酶介导切割就能实现载荷释放。TagWork 公司的临床前 ADC TGW101 使用外源给药的化学激活剂来诱导载荷释放。据临床前研究，在结直肠癌和卵巢癌的异种移植模型中，相较于 VC 肽连接子，TGW101 有更强的抗肿瘤活性。控制载荷的释放可减少脱靶毒性，并支持针对非内化性肿瘤蛋白研发 ADC。将非天然氨基酸植入抗体载体，能促进通过肟键实现定点偶联。Ambrx 公司的 ARX788 是一款 HER2 ADC，带有不可切割的 PEG 连接子，以定点方式连接非天然氨基酸。I 期数据表明其具有抗肿瘤活性和血清稳定性，优于已获批的 HER2 靶向 ADC。减少载荷过早释放可以增加递送到肿瘤细胞的载荷量，并提高应答率。随着 ADC 领域的蓬勃发展和新技术的涌现，医药企业必须有效评估新一代平台，确定投资策略以增强专长和技术能力，并决定采取首创新药还是同类最佳的战略是否更具吸引力。近期内，“一招鲜”式的通用型技术不太可能出现。预计 ADC 企业将建立多样化的技术平台，以实现为特定目标和适应症量身定制开发。期待这些新技术早日应用于临床，最终战胜癌症、维护人民健康。【1】 https://www.biospace.com【2】 https://www-nature-com-s.webvpn.cams.cn/articles/d41573-024-00064-w本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点。为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。
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