关注未来潜在传染病，科学家研究病毒的结构蛋白及其变异规律，助力疫苗设计和疾病防治

2024-08-05 10:08

随着人类活动范围的不断扩大、与野生动物接触更为密切，一些在自然界长期存在的病原体突破物种屏障传播给人类或者家畜，导致国内外新发、突发公共卫生事件频繁发生。自 1970 年代以来，已发现约 40 种传染病，包括非典、中东呼吸综合症、埃博拉、禽流感、猪流感、寨卡病毒以及最近爆发的新型肺炎。传染病不断的出现或者复发，使得人类持续性面对它们所带来的严峻公共卫生挑战。疫苗和抗病毒药物的研发为人们带来了控制甚至根除病毒性传染病的希望，例如通过疫苗的接种实现消灭天花。

在征服传染病过程中，涌现出大量优秀科学家，其中包括美国哥伦比亚大学艾伦戴蒙德艾滋病研究中心助理教授王茜博士，她多年来一直致力于研究影响公共卫生健康安全的重大传染性疾病，主要包括艾滋病毒和冠状病毒（含新冠）等。

凭借着成功鉴定艾滋病毒 (HIV-1) 囊膜蛋白中影响构象、稳定性及抗原性变化的关键氨基酸，为疫苗优化设计提供新方法；同时深入研究新冠突变株、分离鉴定多株新冠高效中和抗体和评估新冠 mRNA 疫苗的免疫效果等，助力新冠防疫策略的调整和疫苗的更新迭代，她成为 2023 年度《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”中国区入选者之一。

鉴定调节 HIV-1 囊膜蛋白生物学特性变化关键氨基酸，为疫苗设计开发提供独特思路

偶然间看到关于“柏林病人”的新闻报道后，对于病毒的兴趣就埋在王茜的心里。2013 年，她以优异的成绩从北京林业大学直博到清华大学，并在张林琦教授的指导下，开始研究艾滋病。

HIV-1（人类免疫缺陷病毒）是引发艾滋病的主要病原，其囊膜糖蛋白（Env）是进入细胞的关键钥匙，也是人体抗体反应和疫苗研发的重要靶标之一。目前，针对 HIV-1 感染并无治愈的手段，通常使用抗逆转录病毒药物治疗阻止病毒在体内复制。

研究发现，Env 在介导病毒入侵和逃避免疫压力之间保持着微妙的平衡，病毒如何在这两种相互矛盾的作用中调整膜蛋白结构，从而有效传播和适应新宿主，是艾滋病研究领域重要科学问题之一。

基于此，王茜自攻读博士起就致力研究 HIV-1 的包膜糖蛋白及其对艾滋疫苗的影响。

她首次从中国流行的艾滋病毒中挑选构象“开放”的囊膜糖蛋白，构建猴人杂合艾滋病毒 SHIV，并利用恒河猴模型研究 SHIV 在适应新宿主过程中的膜蛋白变异和免疫逃逸机制。研究发现，病毒为了适应新宿主，其表面囊蛋白产生多种突变，并从“开放”构象快速转变为“闭合”构象，从而达到提高感染效率和增强免疫逃逸的双重目的。

通过病毒基因组学、定点单氨基酸突变、细胞入侵能力鉴定、中和抗体敏感性和结构生物学等系统研究，王茜发现膜蛋白 gp41 HR2 区域中 E658K 单点氨基酸突变对病毒适应新宿主、免疫逃逸、调节膜蛋白构象等方面起到了关键的作用，且对其他亚型艾滋病毒有着类似的效应。这为基于艾滋病毒囊膜蛋白的疫苗设计和药物研发提供了重要的科学借鉴。

2019 年，王茜进入哈佛大学，并在 Joseph G. Sodroski 博士的指导下进行博士后培训。她继续深入对 HIV-1 构象进行研究，并同时将研究方向扩展到新冠病毒刺突的构象。其在两年内以第一作者或通讯作者身份发表了 6 篇高水平的文章。

具体来说，王茜鉴定了 gp41 膜近端外部区域的突变，并且系统性研究了这些突变对病毒蛋白生物学特性的影响。这些关键发现使得可以更精准地模拟包膜糖蛋白三聚体的膜融合前的构象，从而有效保留更多中和抗体的表位，为疫苗开发中有效免疫原的设计铺平了道路。

也正是在此期间，王茜发现非中和抗体表达在艾滋病毒易感细胞内可以有效干扰病毒颗粒的组装，从而控制病毒的复制。正如她提到，“这个全新的发现不仅丰富了我们对非中和抗体的科学认识，同时开创了一种全新的艾滋病基因治疗手段。”

研究新冠病毒变异规律及开发抗体药物，支持疫情政策的调控

新冠病毒曾经在世界范围内大流行，对全球公共卫生造成巨大威胁，且至今在人群内传播，防治工作仍然需要继续。目前为止，新冠病毒衍生出多种变异株，严重地影响了疫苗的有效性，持续性监控新冠病毒在逃逸免疫能力变化仍是当下和未来重要的科学问题。

事实上，早在 2019 年新冠病毒爆发以来，王茜便开始投入这一新发突发传染病的相关研究。2022 年 4 月，她正式加入哥伦比亚大学艾伦戴蒙德艾滋病研究中心何大一课题组正式研究 SARS-CoV-2，其主要集中研究新冠病毒变异的规律与相应的治疗抗体药物开发上。

在此期间，王茜鉴定了新冠各种突变株刺突蛋白的生物学特性变化；系统性研究重要 Omicron 变异株对病毒受体亲和力，单克隆抗体、感染者血清以及疫苗接种者血清中和敏感度的变化，揭示刺突蛋白关键氨基酸突变位点的作用；评估和比较了新冠 mRNA 野生型单价疫苗、BA.5 双价疫苗以及 XBB.1.5 单价疫苗的免疫效果。

以上研究为新冠病毒肺炎防治策略提供了科学依据，同时为新冠疫苗的优化提供了指导，如美国 FDA 根据她的发现建议双价新冠疫苗中野生型刺突蛋白成分应该被去除以便提高疫苗的免疫效果；另外，世界卫生组织 WHO 还和王茜所在的实验室签署了合作协议，为 WHO 网络实验室提供新冠抗体库用于评估未来的新冠病毒突变体。此外，王茜及团队分离出来的新冠抗体已经成功转让给礼来、TaiMed Biologics，以及 RenBio 等制药公司。

王茜总结自己的研究工作表示“我们构建了一个多维度的传染病科研攻关平台，实现了产学研多方面的突破，并为公共卫生政策制定者提供了有力的科研支撑。”

谈及未来规划，王茜表示将回国入职武汉大学，继续聚焦影响公共卫生健康安全的重大传染性疾病的研究。实验室研究方向将包括揭示艾滋病毒膜蛋白构象变化的分子生物学机制，解析处于不同构象的 HIV-1 膜蛋白结构，为艾滋病疫苗设计提供新的策略；另外，基于非中和抗体开发新型艾滋病基因治疗策略，以期实现艾滋病功能性治愈；同时开发针对重大传染病病毒的高效且广谱抗体药物；研究其他冠状病毒刺突蛋白生物学特性，应对潜在冠状病毒跨物种传播的威胁。

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来源: qq

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