诺奖背后的一地鸡毛
我和我的搭档Keith之间有一个梗，这个梗的形成还和一位诺奖得主有些……的瓜葛。由于对这位诺奖获得者的特别关注，我不经意地撸出了这项诺奖背后的一地鸡毛。
挺绕的吧？容我慢慢说……
在世纪交替的年代里，先天性免疫系统领域有一个非常热门的话题：Toll Like Receptor (Toll 样受体)。在介绍这个话题前，先讲两个“从前”的故事……
100多年前，一个叫Richard Pfeiffer的德国医生暨细菌学家提出，导致实验动物在感染菌类后，出现发烧、休克的罪魁祸首，是细菌体内释放的一种叫内毒素的物质，也就是细菌细胞壁上的脂多糖LPS。[顺手剧透一下，Pfeiffer恰恰是细菌学鼻祖及诺奖得主Robert Koch的得意门生]。在以后的一年又一年里，科学家们把微生物中对人体有害的各个成分，象肃清运动一样，一个个地清理出来，暴露在阳光之下。然而，这些捣乱分子是过了哪道门，走了哪条路，才来到作案现场（细胞）兴风作浪（产生一系列的免疫反应）呢？人们并不十分清楚。
1985年，另一个独立事件在德国的一个实验室正在悄悄进行。生物学家Nüsslein-Volhard等在研究果蝇胚胎发育过程中，发现了一个决定其背腹侧分化的重要基因。当时，科学家们异常兴奋，不禁用德语脱口而出, "Das ist ja toll!" （太棒了）。从此，这个调控果蝇发育的新基因，就被命名为“Toll”。当然，这个故事也极有可能是一个高级段子。这位女科学家因为对遗传胚胎学的卓越贡献而于1995年荣膺诺奖的殊荣。
十多年之后，LPS和Toll，这两件似乎并不相干的事件，竟然神奇地汇合了！这好像很像一首歌里唱的：
"我在这边你在那边 爱像风筝一条线我经过千山万水停在这个顶点 带我的心到你的世界." Toll样受体的认知过程无疑是引人入胜的。在揭开它神秘面纱的一场场战役中，真可谓英雄辈出，豪杰并起。我在整理Toll样受体探索过程中的一些里程碑时，有意淡化了一些内容，这样，没有生物背景的你就可以直接飘过，但请稍稍留意那些有着红色标记的名字。
1988年——Hashimoto等发现了Toll基因所编码的Toll蛋白 。
1991年——Gay等因发现Toll蛋白在结构上与哺乳动物中一种天然免疫分子IL-1R相似，从而第一次揭示Toll可能和免疫有关。
1994年——Nomura等人首先报道了人体中的Toll样受体， 那时的人们仍然认为其功能是和哺乳动物的发育有关的。
1996年——Jules A. Hoffmann等发现Toll蛋白在果蝇对真菌感染的免疫中起着重要作用，从而确立了Toll蛋白的免疫学意义。
1997年——Charles Janeway和Ruslan Medzhitov阐明了哺乳动物的Toll样受体， 即后来被命名为TLR4。
1997年——Bruce A. Beutle发现了TLR4识别细菌内毒素LPS，从而激活人体对微生物的一系列免疫反应。
1997年——Shizuo Akira…… BLUH...BLUH...BLUH.
二十一世纪初期，我所在的M公司也在紧锣密鼓地围绕着Toll样受体铺开战场。那时，Medzhitov、Beutle和Akira都是我们紧密追踪的偶像，他们发表的每一篇文章都象红宝书一样，被我们认真地剖析。终于，Medzhitov和Beutle两位大师被前后脚地邀请到公司做讲座。不知道是否请过Akira， 毕竟他在日本，多有不便。据说，他出现在国际会议时，也颇有些我们听说过的科学家身上的那种木讷。
两位专家的讲演及其后小规模的研讨当然是精彩的，尽管我也记不得太多的细节了。只有一事略有印记，Beutle带了一个博士后来应答一些具体问题，对我提的一个技术疑问，他想当然地给于了回复，我知道其所言非也。
本文重心当然不是在什么学术报告上，而是在报告后面的那顿工作午餐上。 注意啦，我在开场白中提到的同事Keith就要出场了。我们二人奉老板之命，荣幸地被安排与两位教授共进午宴。随机地，Keith是和Beutle吃的饭，我呢，陪的是Medzhitov。
美国免疫学家及遗传学家Beutle的故事，我虽知晓不多，但也从Keith口里听到了一二。犹太裔的他可谓青年俊杰，年仅18岁就从UCSD大学毕业，23岁就在U Chicago拿到医学博士的学位了，够出类够拔萃。哎，都是人家的孩子！他也确实有一个很给力的身为遗传学家的爹，这使得酷爱生物科学的他，在孩童时代就有机会在老爹的实验室里“上下而求索”了。Beutle在炎症和先天免疫领域等诸多方面都有杰出成就，除了LPS受体TLR4的发现，在治疗类风湿关节炎、克罗恩病(Crohn’s disease)和银屑病中使用的 药物Etanercept也是他的研发战果。这些都使他能够站在各种高级别的奖台上，领奖领到手发软。
Beutle and wife在诺奖领奖晚宴上
和耶鲁教授Medzhitov的午餐是在很轻松的氛围下进行的。这位在前苏联（乌兹别克）成长的学者，有着宽宽的肩膀，圆圆的脸庞，深深的眼睛和大大的鼻头，外形上一点也不像是一介文质彬彬的书生，倒是更接近拳击手的模样。饭桌上，Science以外的一些闲谈给我留下了深刻的印象。记得我的头儿们，都对我们中西部地区所受到的不公正待遇表示愤愤不平。John老板生动地对Medzhitov描述，“你们东海岸的人，放眼望去，一眼看到了西海岸的人；西海岸的人呢，抬眼瞧到的也只有东海岸的人。东西之间明明有这么广袤的一块大地，你们却生生地忽略了，悲催啊。” 在东西海岸都生活过的Medzhitov笑眯眯地听着，变得很慈祥。
Medzhitov的经历很传奇，听得我们有时忘了眨眼睛。在莫斯科攻读生化博士的他，那时候，每天的工作就是在图书馆里读书、读书、再读书。前苏联捉襟见肘的经济使得学校经费匮乏，以致他在读书期间，竟没有动手做过一次实验。当然，对于他这样有超强大脑的人，他由此收获的是超强的理论基础。在某天的“读书活动”中，一篇有关自身免疫信号传递系统的文章，引起了他强烈的兴趣，他迫不及待地向作者，耶鲁教授Charles Janeway，发出了他生平第一封伊妹儿，兴致勃勃地讲述他自己的一些想法。免疫大腕Janeway果然是慧眼的伯乐，他很快向Medzhitov送来了橄榄枝，欢迎这位不会说英文，没有实验经验的“骏马”来做博士后。节外生枝，届时恰逢苏联的政治动荡，Medzhitov的赴美计划几乎泡汤。如果我没有听错/记错的话，他好像不得不用了一些伪身份证件，侥幸实现了来美研修的行程。从1994年加入Janeway的实验室，至2003年导师病故，师徒二人，并肩作战，硕果累累。他们首次揭示了在哺乳类动物中存在的Toll类受体，并证实了该类受体在识别外来病原体，并激活后天性免疫系统的作用。
Medzhitov and 日裔wife are both Yale professor
我和Keith与两位免疫界大咖的工作餐，即平常又不平常，随着时间的推移，它们渐渐地消失在我记忆的雷达里……
很多年之后的一个10月，我在上班的路上，听到了诺贝尔生理学或医学奖公布的新闻。我听到了一个熟悉的名字 “Bruce A. Beutler”。2011年10月3日，三位科学家共同摘取诺贝尔的桂冠。其中，Jules A. Hoffmann和Beutler, 因发现了果蝇和哺乳类中的Toll和Toll样受体获得1/2的奖金，Ralph M. Steinman因发现了树突状细胞获得另一半的奖金。那一天，象我和Keith这样在Toll 样受体里深深浅浅地工作过的科研工作者们，都跟着欣喜若狂了一通，因为免疫学科，特别是先天性免疫方面，已经沉寂了很多年，如今，诺奖终于想起了这一块儿！
这厢诺奖宣告甫毕，那端一桩桩的事件就接踵而至了……
第一个爆炸性新闻：大名鼎鼎的免疫学家和细胞生物学家Steinman，因罹患胰腺癌在三天前刚刚病逝，这真是一个让人悲喜交集的消息！诺委会事先并不知此事，经过一天的讨论，他们维持了授奖的决定。Steinman虽无法亲临斯德哥尔摩的盛典，但生前的伟业被铭记，遗憾之际，也值得欣慰！但从诺贝尔设奖初衷来看，这个奖依然是有争议的。
第二个爆炸性新闻：在几天后的«科学»杂志上，首先出现了挺俄国免疫学家Medzhitov的声音；在次月的«自然»杂志上，刊登了一封由26位知名免疫学家联名的写给诺委会的公开信。信中尖锐指出， Toll领域的先锋和奠基人是Janeway和Medzhitov。有的文章更是把矛头直指Beutler。
像我们这样的小人物一般认为，千错万错是诺委会的不是。给Steinman的奖就非得拖到现在？Hoffmann，Beutler和Medzhitov难道不该同台接受荣誉？真是这样的话，也是对已故的Janeway和Steinman的慰藉和尊重。
第三个爆炸性新闻：曾在Hoffmann实验室工作的Bruno Lemaitre向Hoffmann开炮了。«细胞»第一作者Lemaitre在他专门设立的网站（http://www.behinddiscoveries.com/）上指出，Hoffmann在Toll的研究进程中，没有任何兴趣，更谈不上出什么主意了。然而，在摘果子的时候，Hoffmann可没含糊。“A Nobel Not Immune from Error?” 和 “Borrowed Plumes”是Lemaitre抨击文章的标题。
2011年诺贝尔生理学或医学奖背后的一地鸡毛，让我们惊心动魄地感受到，神圣的科学殿堂，同样是一个充满了硝烟弥漫和刀光剑影的不宁静的战场。
现在，你该明白我和我的搭档Keith之间的那个梗了吧？Keith的饭友是诺奖得主Bruce A. Beutle，我的饭友是Beutle的劲敌，Ruslan Medzhitov。 LOL！
