COVID-19疫苗＂原理＂和未来挑战

COVID-19疫苗＂原理＂和未来挑战

过去的一年，我们见证了SARS-CoV-2在全球大流行造成的巨大生命损失，生活受到的极大干扰，旅行受限，奥运会被取消，也许会被永久取消，以及对经济，社会和人们心理造成的广泛伤害。 时至今日，病毒的起源依旧众说纷纭，莫衷一是，幸运的是多种预防病毒感染的疫苗已被研发出来，并批准在人群中广泛接种，我们很多人已经注射过第一针，第二针COVID-19疫苗，更多的正在预约注射，如果你还没有接种，或根本没有那个意愿，应该再考虑一下，因为这个世界也许再也回不到从前，至少今后数年是如此，没有疫苗所给予的额外保护，你会把自己甚至家人和朋友置于危险之中。去年疫情开始后，君不见，善良的人们误以为COVID-19只是个大号流感，没想到它来势凶猛，重者将面对急性呼吸窘迫综合征（ARDS），多器官功能衰竭和死亡的威胁。轻者则有留下长期后遗症的可能，所以，无论如何都不能掉以轻心。
 
新冠病毒SARS-CoV-2（粉红色颗粒）突破培养细胞表面时的电子显微镜照片（图片来自网络）

过去十年大流行的风险日益升高，同时疫苗技术也悄然地取得了重大进展，以至于去年大流行开始后，西方的科学家们仅用了半年多一点的时间就研制出全新类型的SARS-CoV-2疫苗，并获批准紧急使用，这在疫苗接种史上是空前的。据说这类疫苗是人们早就设想的＂X疫苗＂，即在遇到突发大流行时，只要把有关抗原信息套入其中，即可短时间大量生产并投入大众接种，以快速达到群体免疫，在遇到突变株时也能及时应对。我们已经了解辉瑞和Moderna疫苗是使用最新的mRNA技术和脂质纳米颗粒（LNP）作为输送系统，而阿斯利康（AstraZeneca）和约翰逊（J&J）的制剂是把抗原蛋白的DNA包含在非复制重组腺病毒（AdV）中进行输送（经此载体送入细胞的病毒蛋白DNA须进入细胞核转录成相应的mRNA)。mRNA疫苗和AdV疫苗的共同之处都是通过基因编码在体内产生SARS-CoV-2刺突蛋白，这个病毒蛋白是新冠病毒的主要抗原，也是感染后产生的中和抗体以及基因工程生产的治疗用单克隆抗体的主要攻击对象。III期临床试验的结果表明，辉瑞疫苗（BNT162b2）和 Moderna疫苗（Moderna 1273）在预防COVID-19方面均达到90-95％的有效率，而AdV疫苗（ChAdOx1 nCoV-19）效率则略低（70％）。两种疫苗都产生显著的中和抗体和病毒特异性T细胞反应，接种后2-4周即可在受试者的血液中测出。上述疫苗是划时代的全新疫苗，长期效果无历史资料可参照，对于它们调动免疫反应的详细机制，免疫力的持久性，以及如何优化以抵御新的变异株，疫苗科研工作者还有很长的路要走。

下面想简谈一下mRNA疫苗进入人体后引发免疫反应的大概过程。通俗地探讨疫苗引起的后天免疫（特异性免疫）过程，可以帮助理解mRNA疫苗起作用的来龙去脉，如果未来的某个时候病毒出现了＂逃逸＂现象，CDC呼吁打第三针，有了上述了解就不至于心中无数。
 
高倍电子显微镜下的新冠病毒，在黑暗的背景下，其表面向外突出的S-蛋白四级结构（刺突）清晰可见（图片来自网络）

为了激发特异性免疫，疫苗的组成需要包括特异性免疫原（抗原）和佐剂，后者的功能是刺激先天免疫系统以提供T细胞激活所需的信号，又称为非特异性免疫增强剂。最佳的佐剂可以既刺激先天免疫又不会诱发局部和全身炎症反应，我猜这些反应是严重副作用的来源。mRNA在结构上属于核糖核酸（RNA），而RNA本身是一种佐剂，mRNA疫苗的神来之笔在于它既携带病毒蛋白的编码信息又有佐剂的功能，可谓一箭双雕，一举两得。

RNA进入细胞后，就会被各种固有的＂传感器＂识别，就像男生见到美女后眼睛会为之一亮，那种不以人的意志为转移的天然吸引力（反之亦然）。为了不使这个美女或帅哥过于耀眼，不让其＂花枝招展＂和＂招摇过市＂，研究人员对mRNA进行了一定的修饰，使其激发炎症反应的能力大大降低。LNP载体进一步保护着mRNA，就像一尊特洛伊木馬，明修栈道，暗渡陈仓（里面有携带敌方目标情报的信史）。由于LNP的外来者性质，它被＂富集＂在淋巴结中（是敌是友先关进集中营再说），在那里mRNA开始指导蛋白质翻译，产生的病毒抗原蛋白在淋巴组织中被加工呈现，进而激活后天性免疫应答系统，这包括了淋巴组织细胞之间的互动，一系列细胞因子的分泌，CD8+和CD4+ T细胞分化等反应，最终使B细胞分化为分泌抗体的浆细胞，这种浆细胞成千上万，是体内生产中和抗体的工厂，此外，还产生同等重要的记忆T细胞和记忆B细胞。从免疫学的角度看把疫苗打在上臂有一定道理，除了方便之外，那里离腋下的淋巴结群很近。所以，当下次你被护士一针扎在上臂时，想象一下针管里成千上万的含有mRNA的纳米颗粒通过体内密密麻麻的淋巴小管争先恐后地涌入腋下的淋巴节，在原先平静的微观世界里，如火如荼地展开一场打击病毒的战争动员和军火生产。如果注射第二针疫苗后，你被发热不适等副反应所困惑，想一想上述原因，或许能让你好过一些。

这场免疫战争全靠那个信史所传递的信息准确与否。随着战争的进展，如果敌人进行了全面的伪装，阵地发生了变化，那原先的情报就过时了，根据此情报所生产的所有武器和作战方案就无的放矢了。在免疫分子生物学上，如果病毒S-蛋白的基因发生重大突变，最终使S-蛋白的构型以及构象产生了足以让原先的中和抗体不能识别的变化，此时的病毒就能够＂逍遥法外＂。好消息是mRNA疫苗与传统疫苗相比，能迅速地将大炮转向，及时更新导弹制导信息，把敌人再次消灭，重新把越狱的犯人逮捕归案。另外，如果出于某种内在的原因，mRNA疫苗激发的免疫反应随时间减弱了，即在前几轮抗病毒武器用完后就不生产了，就会产生病毒变异同工异曲的效果。上述原因都是施打第三针的＂理论基础＂。

mRNA疫苗是一种前所未有的配方，它能达到我们想要的效果吗？换句话说这几针打得是否值得，放眼望去，前面一片洪荒，无路可循。对任何疫苗来说最佳的效果是终身免疫，理想往往很丰满，现实却很骨感，眼下对其免疫力的持久性和阻止病毒逃脱的能力只能且行且判断。截止目前，两种疫苗在接种后的几个月中均产生抗S蛋白IgG和出现病毒特异性免疫中和反应，其在人群中降低感染率的效果正初步显现，对某些主要变异株也100%有效。随着时间的推移，资料的积累，科研人员对这些新疫苗会更有信心和经验，应对变异株的办法会更多更有效，到了那时，新冠病毒的彻底消灭就会出现在地平线上。

上面是最好的前景，目前的挑战是非科学因素引起的，比如一些地方疫苗短缺和一些人对疫苗的怀疑而拒绝接种，造成了病毒变种的温床，过早的开放和不遵守防疫规定扩大了这一温床。基于＂适者生存＂的法则，那些传播率高的病毒株比其它的更能繁衍和更容易在人群中扩散，病毒在人群中传播的越久，就越有可能出现传染性更高的病毒株，最坏的可能是它完全＂逃逸＂疫苗和防疫措施布下的天罗地网，又阴错阳差地与高致死率并存，我们就将面临一个非常黑暗的未来，那时，One way or another，没有一个国家或地区可以独善其身。当然这种最坏结局发生的概率很低，但不是不可能。

还有一种介于二者之间的＂次好＂可能，就是新冠病毒既不能被完全消灭，又不会有致命的威胁，大家和平共处，我们进入与新冠病毒共舞的年代。如果是那样，人们的生活总处在危险的边沿，为了杜绝具有威胁性的新毒株随时出现，大众防疫措施（戴口罩，社交距离，餐厅影院25%的客满率等）会成为生活常态，再也回不到从前。

令人欣慰的是目前的进展似乎正朝好的方向发展，虽然美国的第四波已在发生，但也许只是大浪后的一道涟漪而已。俗话说＂兵来将挡，水来土掩＂，办法总是比困难多，彻底消灭新冠病毒恢复正常生活也许就在不远的前方。