那些说好的新mRNA疫苗呢

最近发布的南非新冠变种，被WHO命名为O（发音 Omicron)变种。有传言说按希腊字母排序，本该命名为Xi， 因为习主席的名讳，所以推后了。我查了下希腊字母排序，在delta之后，应该是Epsilon，这是个恶意的反华谣言。

这个变种的严重性在于，其在目前常用的疫苗目标抗原区S蛋白上，竟有32个突变。而让世界遭受重创的delta变种，只有18个突变，其中的大部分，O变种都有。大家知道，delta 将疫苗有效性降低了30-60%， 现在O变种理论可以使得目前的疫苗完全无效。

全球股票价格因此大跌，看来新冠疫情的结束还是遥遥无期，甚至可能变本加厉。

有一个事让我很迷惑。在mRNA疫苗推出之初，两个疫苗生产厂家都信誓旦旦地说，mRNA疫苗的优点就在于其很容易更新，如果病毒出现了变种，只要个把月，就可以做出新的疫苗。那时的问题不是技术上的，而是监管部门了。FDA在压力下，也表示对变种疫苗将不会采用新疫苗的监管方法，而将比照流感疫苗的审批方法，加快审批。

在使得印度尸流滚滚的delta变种肆虐时，传出辉瑞和moderna都在开发针对delta的新疫苗的消息。但是等啊等，不见新疫苗也没听说过什么临床试验的消息，等来的第三针加强针，用的是和前两针完全一样的疫苗。而变种新疫苗的话题，再也没听人说起过，至少在非专业媒体上。到底是怎么会事？如果说是厂家害怕临床试验的费用，FDA已经说了急事急办，mRNA疫苗的第一次批准也是超常规的，美国的第三波delta引起的疫情也很厉害，FDA应该不敢添堵。而厂家也绝不会放弃显示mRNA疫苗神功的机会，这不但有利可图，而且有道德高度！

理论上，，mRNA疫苗确实可以迅速改变抗原。我没做过mRNA表达，但做过DNA基因克隆。这个技术已经很成熟了，要改变一段基因，只要找到这段基因的DNA,这可以用机器合成，也可以用PCR方法copy出来，将这段基因接入已有的载体（质粒或病毒等），就可以了，任何一个生化实验室都可以做，更不用说那些财大气粗的药厂了。mRNA理论上和DNA一样，而且因为少了一步，应该更容易。那些新变种的基因序列都是清楚的，因此，只要改变一下序列，理论上是易如反掌的。

但为什么他们搞不出来呢。mRNA疫苗的理论都是发表于科学杂志上的，这没什么秘密可言，但迄今为止，只有辉瑞和moderna成功，其它在研的，做到三期临床的就有十几家，其中最有名的是德国的CureVac, 做了4万例病人，还是功败垂成。现在，是不是可以说，不但其它厂家不能做成，就是辉瑞和moderna，也不是个个都成，人类还是没掌握mRNA疫苗的真正原理，就是成了，也是侥幸。

CureVac在分析失败原因时，认为它和辉，莫疫苗最大的技术差别，就是没有使用假核酸技术。辉，莫疫苗使用了假尿嘧啶来逃避机体的免疫监查，而CureVac使用的是真核酸，但其免疫逃避技术也是经过认证的，其临床试验中也没发现有发生免疫check的病例，看来失败原因并非免疫check。CureVac又研究 了它和辉，莫疫苗的抗原部分设计，基本没什么差别，但在非表达区域(non-coding regions)，有很大的区别。莫非是非表达区域出了问题？

其实就在我的基因克隆经历中，虽然克隆的成功率很高，但基因克隆成功并不能保证表达蛋白质的成功。经常会出现表达的蛋白质依然在包裹体内，没有分泌到胞浆或media，在包裹体内的蛋白质没有很好地folding,不具备完整的次级机构，没有功能。为了得到有功能的蛋白质，必须经过复杂的dilution，gradient 和dialysis, 有时还不能成功。而蛋白质是否在包裹体内，没法预测，就是原来可行的方法，也会突然不灵了。如果要表达的蛋白质是新冠抗原，出现无功能表达的情况，那免疫必然失败。这是我能理解的mRNA疫苗的一种随机的技术难点。

总之，我认为辉瑞和Moderna没发布针对新变种的疫苗，并不是他们没做，不想做，而是因为技术原因做不成。mRNA疫苗这个新生事物，远未成熟，对其技术原理的了解也远未深入。

革命尚未成功，同志仍需努力！