颠覆性的mRNA药物

在新冠疫苗的竞争中，两家原来名不见经传的小公司，德国的BioNtech和美国的Moderna脱颖而出，已经走向了成为世界级药业巨头的路上。mRNA技术在疫苗方面展现了极大的优势，但这只是开始，随着它的无限潜能的展开，可能成为药业颠覆性的力量，彻底改变药业的现状。无数著名的药企将消失，旧的工艺将淘汰，那些专业的人员将失业，而新兴的工业将出现，也将极大地改变医学的现状。

但mRNA制药的腾飞并不是一蹴而就的。人体最重要的功能物质蛋白质是遵循基因DNA-mRNA-蛋白质这条生物链的。RNA有很多种，mRNA有特殊的结构，mRNA药物和RNA并不等同。利用这条生物链，从1980年代开始，生物制药起步了，开始是设法将某种基因转到微生物中，通过微生物的繁殖，最后提纯出那种基因所表达的蛋白质。如将人的胰岛素基因转到大肠杆菌中，提纯出人类胰岛素，就不用再从猪牛的胰腺里提取了，这样得到的胰岛素既纯产量又高。现在很多世界级的生物制药大企业，如Amgen, Genentech都是这样起家的。

但这样生产蛋白质，还是挺费时也费力，有人就想，人体本身就是一架机器，干嘛不直接将基因转入人体，让人体自生去产生所需要的蛋白质？腺病毒路线就是一个常见的思路，将基因转入腺病毒，腺病毒有个特点，进入人体的细胞核后，它自己表达所带的基因，利用人体的机器，先产生mRNA，再最后产生所需的蛋白质。这是一条比较成熟的技术路线，现在除了mRNA疫苗，最多的就是腺病毒疫苗。但腺病毒是个异体，会诱导机体产生针对其的抗体，多用几次就没用了，所以中国和强生的腺病毒疫苗都是一次注射的，理论上阿斯利康疫苗打第二次后，其效果是要减弱的。

相比基因转导，mRNA应该更方便，因为基因在细胞核内，mRNA在细胞质内，比核要少过一层。mRNA不会出现基因残留在人体基因的危险，而腺病毒理论上还是有这个危险的。

但mRNA直接在人体内产药的思路，从想法到实际可行经历了几十年。当mRNA进入体内后，就会触发人体的病毒监控系统（virus-detecting immune sensors），不但关掉蛋白质生产机器，还会灭活mRNA。而且即使mRNA成功进入细胞，也不见得能产生足够的蛋白质。

最早在1990年提出mRNA药物概念的是University of Pennsylvania scientist Katalin Karikó，但当时对此无人问津。2005年，Drew Weissman, 作出了一个简单但改变了游戏规则的重大发现。 他将组成mRNA的其中一种核苷酸，尿核苷改变了结构成为假尿苷，就奇迹性地逃避了人体的病毒监控系统。这一发现，使得mRNA治疗成为了可能。

2012年，Moderna 融资4千万美元，开始走上舞台。然后Moderna把带VEGF的mRNA卖给阿斯利康，获资金2.4亿美元。以后，Moderna又从不同公司融资达70亿，它已经财大气粗，而各大投资公司和药企也对之趋之若鹜。BioNtech也不落后，这次的疫苗大战，双雄已经耸立，而更多的后来者也后浪不绝，巨大的资金，国家的和私人的，都涌向这个领域，药业研究正处于一场革命前的黎明。

以下提一些最近在mRNA领域的被透露的突破性技术进展：科学家现在能够通过改变mRNA的程序，让其在体内正确地表达所需要的蛋白的量；mRNA的输送系统，纳米微脂颗粒的技术越来越成熟，具有比既有技术高２０倍的逃脱被消化的能力；通常纳米微脂颗粒进入体内后，聚集在肝脏，表达出来的蛋白质在肝脏分泌后通过血流进入全身，疫苗就是这样的。但modernａ发明了一种系统，可以让纳米微脂颗粒定向在特种的细胞内表达。

除了疫苗，mRNA还有其它的应用。最有吸引力的就是，mRNA能在指定细胞内表达蛋白质，这可以用以治疗很多遗传缺陷性疾病，也是所谓基因治疗最重要的目标。免疫治疗肿瘤也是一个重要的方向。

现在光Moderna一家 ，就有10个临床试验在进行中，10几个临床前项目在研中。Moderna CEO Moore 在采访中被问及她是否后悔从学术界跳出来时，她毫不犹豫地说：“这是我一生唯有的一次机会，可以通过我的努力，发展出一个完全颠覆性的产业，它将改变整个药业发展，整个生物制药界，如果不是说整个世界的话。我绝不后悔！”