疫苗,疫苗！

以进入临床试验为标准，世界上目前共有54种新冠疫苗正在研发中，9个疫苗已经被药监部门批准使用。迄今全球已有约4千万人已经接种了至少一剂疫苗，接种人数以每天100万以上增长，随着疫情的加重，各国会加快疫苗的接种速度，到二月以后，接种速度可能会加快到1千万每天。

即使每天能接种1000万剂，全球70亿人的70%（50亿）光一剂就需要500天（1.4年）。再说持续这样做并不容易，受到疫苗生产量，运输，储存，接种管理的约束，更不用说落后国家在这些方面自身根本无法解决，需要大国和联合国的帮助。因此，最乐观的估计，也是发达国家在今年内摆脱疫情，但仍然需要国界隔离，否则前功尽弃。到了明年，发达国家支援落后国家，再花上一年时间，全球才能完全摆脱疫情，恢复正常。

达成这一切，受到两个条件的约束：一，现有疫苗的有效性，有效持续时间。二，病毒的变异速度和程度。

这次的疫苗研发都是特事特办，疫苗通常需要十年的研发时间，这次大多只用了半年左右，临床指标主要只观察了短期有效性和安全性，各疫苗三期临床试验的设计和执行的质量都不太高，属于仓促行事。因此，只能说在满足基本要求后就直接用于实战，靠实践来检验真理。以下对现有的9个已用疫苗作一个简单总结：

• Comirnaty (BNT162b2)：也就是大家熟知的辉瑞疫苗，是现在被批准国家最多，使用最广泛的疫苗。已提供了5000万剂，计划在2021年提供13亿剂。机理是mRNA表达全码病毒S蛋白，以激发机体产出相关抗体封闭病毒进入通道。肌肉注射两剂，相隔3周，预期产生95%保护率。这无疑是首选疫苗！

迄今全球已接种超过2千万剂，以色列报告在一剂后降低了三分之一的感染率，全球接种后零星报道感染发病人数达到可以忽略程度。唯挪威报道23人接种后死亡，正在调查死因。总体感觉，安全性和有效性俱佳，是目前疫苗首选，唯储存条件（-70C）较高，生产量有限。

说到这个疫苗，其技术是由德国BioNtech开发，辉瑞和中国的复星制药一样，只是股东。严格地说，这个疫苗应叫作“辉瑞-复星”疫苗。复星不但拥有股权，还拥有在中国生产1 亿剂，以及必要时扩大生产的权利，已经于去年三月预付了1.35亿美元。去年7月，复星在中国开始了BNT162b1的一期临床试验，到十一月跳到BNT162b2（现在产品）进行二期试验。随着各国，特别是美国FDA批准了这个疫苗，并在各国广泛使用，在中国批准应该不是一个问题。

问题是，有关这方面的消息，最近在媒体上突然消失了。原因估计是政治性的，中国领导人一反常态，没有像其它国家领导人一样带头打疫苗，连个地区领导人，医院领导人带头的都没有，可能还是出于对国产疫苗的疑虑，但又不能宣扬基于外国技术的复星疫苗（也可以说国产疫苗），于是索性闭嘴不讲。估计，如果要打，中国领导人还是要打复星疫苗的，既有又好，何乐而不为？

• Moderna COVID?19 Vaccine (mRNA-1273)：即莫登那疫苗，机理也是mRNA疫苗，两剂相隔4周，预期产生95%保护率。储存条件（-20C），但产量要比辉瑞小得多，一年只能提供1千万剂左右，只能作为辉瑞疫苗的补充。最近在加州发生因为严重副作用停用某个批次事件。
• COVID-19 Vaccine AstraZeneca (AZD1222)：即牛津/阿斯利康疫苗，是猩猩腺病毒载体S蛋白疫苗，两剂相隔4-12周，预期产生70%保护率，储存条件（4-8C），产量很大，光印度就可一年生产10亿剂，价格便宜储存生产便利，目前已有近千万支接种，有效率和安全性感觉都不错，可能是今后抗疫的主力。
• CoronaVac：中国科兴（Sinovac)生产的灭活疫苗，在巴西进行的三期临床试验提供了全面的数据，显示了50.4%保护率，在多国被批准使用。制作是使用福尔马林灭活，铝剂增强。两剂相隔2-4周，储存条件（4-8C），一年能生产3亿支。

中国除了科兴，还有国药的两种灭活疫苗被本国或其它国家批准。国药武汉产的疫苗，连个名字都没有，是最早被中国批准的，连三期临床都没做，资料也不提供。据说在国内已经注射了上百万剂，产能达到年6亿剂，国内打的估计都是这个产品，悲哀啊！

国药北京产的有名字（BBIBP-CorV），有阿联酋的三期临床试验86%保护率结果，但数据没有公开发表。目前有数国采购。

如果只能打国产疫苗，如果有选择的话，建议按科兴，国药北京，国药武汉的次序，当然能打到复星的是最好的了。

• Sputnik V 和EpiVacCorona：俄国批了两个产品，第一个卫星Sputnik V看来不行，因为这是人类腺病毒载体疫苗，很容易失效（所以AZD1222用了猩猩腺病毒），和中国陈微的疫苗一个道理。EpiVacCorona是多肽疫苗，就是人工合成一段S蛋白的多肽作为抗原。俄国人的临床试验数据也都没完全公布，从俄国广泛接种后疫情控制的效果来看，估计这些疫苗的有效性不行，安全性不错（生理盐水的安全性也不错）。Forget about it !
• Covaxin：印度自主研发的灭活疫苗，但三期临床还没做，印度批准了，但受到广泛争议，迄今没出具体计划，估计要胎死腹中。

这么看了一圈，感觉最靠谱的，产量也大的，还是Comirnaty。据说厂家正在扩大生产能力，以期达到年产20亿支的能力。但光靠这个，只能挽救10亿左右的发达国家的居民，和中国的上层阶级。AZD1222以其产量大，运输方便和接种灵活性大的优势，将成为抗疫的主力。

但新冠病毒不会坐以待毙，随着感染人数的增加，疫苗的广泛接种，病毒为了活下去，也会加快变异的速度和广度。现在多种变异病毒的出现，更使这个问题变成一个燃眉之急：病毒变异和疫苗接种在赛跑！万一病毒赛过人类，出现了一种能使现有疫苗失效的变种并广泛流传到全球，该如何是好？

现在排名前三的Comirnaty，AZD1222和Moderna ,都是基于基因程序的新型疫苗，改变一下基因程序比较容易，按辉瑞的说法，只要六周就可以完成新产品的转换。灭活疫苗的转换比较麻烦，但也有其自身的优势，因为抗原是自然的病毒，其诱导的抗体是多种多样的，既有针对S蛋白的，也有针对其它未知的有效目标的。如果变异的只是S蛋白区，那些单目标的新型疫苗失效了，灭活疫苗却还可能有效。因此，如果发生严重的变异，改变抗原一时还来不及，不妨加一针灭活疫苗。英国有科学家提出混种不同机制的疫苗，从理论上推想，应该是个好主意，当然需要临床试验的验证。

除了以上已经批准的疫苗，还有几十个疫苗在临床试验中，更多的在研发中。人类把新冠看得很严重，尽可能未雨绸缪，预先准备好尽可能多的对策。很多疫苗的设计思路非常离奇，但也许其中蕴含着解决问题的钥匙。我在此把在研究疫苗中思路比较奇特的作一介绍：

• NVX-CoV2373：Novavax开发的纳米包裹的蛋白质抗原疫苗，三期临床
• BCG：就是卡介苗，也能预防新冠，机理不明，三期临床
• VIR-7831：一种多价的病毒样颗粒（VLP），二／三期临床
• IIBR-100：以重组口炎疱疹病毒(rVSV)为载体的疫苗，rVSV能激起机体强烈的免疫反应。在埃博拉病毒疫苗有成功应用。一/二期临床
• SF9 cell vaccine ：四川华西医院用一种昆虫细胞做的疫苗，一/二期临床
• Soberana 2：融合疫苗（conjugate vaccine),古巴在做的一种据说反应比较小，对老年人很合适的新型疫苗。一/二期临床。
• LNP-nCoVsaRNA：自我扩增（self amplifying )RNA疫苗，二期临床
• ARCT-021 (LUNAR-COV19): 自我复制（self replicating)RNA疫苗，据说可以平衡诱导CD8和Th1/Th2,产生强烈的细胞免疫反应, 一/二期临床
• AV-COVID-19: 以树突状细胞为基础（dendritic cell),一/二期临床
• COVI-VAC: 鼻内点滴减活病毒疫苗，一期病毒
• MVA-SARS-2-S：安卡拉病毒载体疫苗（Modified vaccinia virus ankara (MVA) 
• bacTRL-Spike：口服疫苗，口服一种重组S蛋白，核酸包覆蛋白和基质的混合物。
• DelNS1-2019-nCoV-RBD-OPT1：可复制病毒载体疫苗
• V591：用麻疹病毒为载体的疫苗（Measles vector vaccine）
• HaloVax：自我安装疫苗（Self-assembling vaccine）
• 李键肽疫苗（Ii-Key peptide COVID-19 vaccine）
• 热休克蛋白疫苗（gp96-based vaccine）
• 用排针阵注射的蛋白疫苗(delivered through microneedle array）

以上提到的都已经至少进入了一期临床。和早期科学靠运气不一样，现代科学就是这样鼓励无限试错，鼓励创新，通过无数种试验，大浪淘沙，才能更快地找到成功的方法。有些思路，看起来很奇葩，但成功的种子也许就孕育于其中。

希望在这场疫苗与病毒的战争中，科学最后取胜，人类能战胜瘟疫！