谈谈抗微管药

谈谈抗微管药

以微管蛋白为靶的药物（抗微管药, MTA）已经用于在实体瘤治疗上。不过在近几年崭露头角但发展迅猛的免疫治疗药物的冲击下，进一步凸显了细胞毒药物的缺陷。抗微管药物作为细胞毒药物大家族中的一员开市面临着危机。

其危机在很大程度上在于MTA的毒性大. MTA虽已用于抗癌领域，但对动物或人的毒性极大 。MTA主要的毒副作用有骨髓抑制、胃肠道出血和脱发和手脚麻木等。故而很多MTA无法继续新药开发，尽管在抗癌药研发过程中，有些MTA在分子和细胞水平上表现良好。

MTA在治疗中将有另一大问题是会增加原发癌的转移，例如紫杉烷类抗癌药尽管整体上能提高患者的生存期，但却会导致部分患者的病情恶化，而且在给药前尚无手段区分患者人群中对紫杉烷应答上的差别。

迄今为止，结构研究已经揭示了微管上的六个作用位点，发现的MTA也有超过200种的chemotype，可是作用于这些位点的MTA都呈现明显的毒性（除了作用于alpha-微管蛋白的分子pironetin对人体的毒性尚不了解）。此结果似乎暗示着以这些已知位点为靶开发MTA新药都将面临同一个难题：如何提高治疗的选择性或是降低毒性？作用于微管的分子也难以在其他治疗领域获得应用。

从生物学角度看，微管系统涉及的研究对象十分丰富，包括微管及与其互作的各种分子（如MAP、肌动蛋白/马达蛋白乃至凋亡蛋白等）。微管的生物学功能中了解较多的有：细胞的形状、分裂、迁移、（胞内）转运，而对它在信号转导方面的作用了解有限。即便是对研究极多的MTA抗癌作用而言，从上游对微管动态的扰动到下游的细胞凋亡之间究竟发生了什么也知之甚少。 除了直接干扰MT-MAP互作外，对某些修饰MT的酶抑制也有望产生选择性MTA。这些靶点包括较成熟的激光激酶（Aurora kinase），以及新近开始研究的alpha-微管蛋白乙酰转移酶 等。

因此，有些研究者提出：以提高MTA选择性/降低其毒性为主要目标，通过调控MT-MAP互作，从而发展出更好的抗癌药（可能兼具细胞毒和靶向药两者优点，当然需等待具体的实验结果印证），以及发展治疗其他相关疾病的新药。

然而为了解决这个难题，需先回答一个问题：已知的MTA的多种作用（包括毒性）究竟是通过作用于微管，进而影响与微管与多种微管相关蛋白（MAP）的相互作用，产生五花八门的下游生物学效应（单靶作用），还是通过作用于微管和其他靶点实现的（多靶作用）？

目前已发现MTA（例如紫杉醇）除微管之外的数个靶点（多为体外证据），但其产生与肿瘤化疗有关生物学效应所需的浓度都高于临床治疗剂量下的浓度，暗示单靶作用的可能性更高，但每个MTA还需具体的全面的分析考量，不排除单靶和多靶两种作用都有的可能。

诚然在20世纪初开始迄今未退的靶向治疗药物仍是新药开发研究的一领域，但抗癌药物的研究追求高效高选择性低毒，需要革命性的创新思路和新靶点。