从我们自己的专利申请过程谈武汉病毒所的瑞得西韦新用途专利申请

介绍一道简单的炒蔬菜，十分钟搞掂

今晚领导改了以往的做法，发现味道不错：brussell sprout， 水冲一下，再一切四开。用大笨锅，放油蒜末，炸出香味，倒sprout进去，快炒，加盐，加黑胡椒粉，炒匀，关火，盖上闷两分钟，就好了。

平常我炒都是干辣椒加蒜末，嘿嘿。。。

今两老吃饭越来越简单了。今天的晚饭就炒一个菜。当然还有smoked salmon，和昨天剩的酸豆角炒肉末。再煮一锅小米稀饭。30分钟就好了。我到家就吃饭。我表扬了领导：等我没工作靠你养的时候，这就是标准晚饭，当然是我主勺啦。。。

（二0二0年一月二十七日）

我现在“危机四伏”

流感季节啦。试验室上礼拜一个生病，礼拜四给我打了招呼，说不行了，才回去休息，到昨天来上班，说感觉好多了；昨天一个学生说头疼得不行，中间回去休息了四小时，下午又来，还找我问问题；也是昨天老板通知我进公用厨房当心点，系主任自己说重感冒，自己关办公室隔离，但偶尔会用厨房。。。

我自己上周礼拜三就有点嗓子不舒服，取消了家里周末的聚会。。。昨晚问领导要不要隔离，分床睡。。。领导说：你睡地板吧，别把其它房间污染了。。。

明天要去见动物房老鼠了，它们可是免疫系统不健康的老鼠，希望别传给它们。。。那样损失就太大了。。。

（二0二0年一月二十八日）

麻子兄在不在？

刚把今年夏天全家旅游的旅馆搞好，知道你去年夏天去过Finger Lakes，就问问可玩的地方。我目前有五天时间，计划是Corning Glass Museum，Watkins Glen（state park），Ithaca（Cornell University)和 winery tour（可能顺便看看一两个Water Fall)，Corning那边估计在从Buffalo去Finger Lakes的路上就玩掉了，这样就还有两天时间。周围还有没有值得去的地方？

现在这个我开车孩子们飞过去的度假模式他们还能接受。我这两年钱太紧，就一年一次。和领导说好了，欧洲他们两个都去过一次了（我和领导倒还每去过呢），再要去他们该自己处理了。还有两个地方（加拿大的Banff和Utah的几个国家公园）算我欠孩子们的，争取儿子大学毕业前后安排，然后我就不管他们，自己和领导过乡下人钓鱼种菜的低碳农耕生活了。

每天早晨起床，领导都抱怨要早起上班。尤其碰到下雪天，就差说要不嫁博士后现在该。。。。一直给她打气：快了快了，就三年她就完成任务了，还不到60呢。。。我么，也许明年也许还玩几年，不管主动被动，就定在58-62之间退休吧。

下个月有个单位组织的退休讲座，还没想好去不去呢。领导说：free的，又是礼拜六，你就去吧。。。这不是人多的地方不想去么，再说明年不是万不得已，还准备干下去呢。。。。

（二0二0年一月二十九日）

今天把老婆骂个狗血淋头，嘿嘿。。。

这家伙尽干坏事。昨天嘴馋了，把我交代留种的红薯全吃了，说是坏掉了。我说那你就不能打个电话先问我。。。她煮了一锅，我拒绝吃。。。

昨晚睡醒了她给我说，看了人家怎么修理桃树的，让我今天帮她。我火了：秋天我修剪的时候，你死活不肯，说是舍不得砍大树枝。现在好，药喷不到树顶上了，又来找我，不干！

她一气，自己修，把下面的小树枝全剪了。等我加班回来，问她：你逼着树往天上长？上面你能爬上去喷啊？你现在就是赌徒输了的心态--买错了树，不合适这里栽种，你觉得70块的桃树太亏了，四年一个桃没吃上，还要折腾下去。。。我今天从树根的地方给你锯了！

 
没办法，只好找我酒友来劝我。。。最后同意我方案，所有大树枝全砍了，下面的小树枝她修得没几根了，估计今年又没桃吃了。。。打了一个小时的药，防霉菌，盼明年。。。还指望她花了100块的两颗枣树早点结果呢。我酒友说，这才一年，你还得等六年。。。

LOL，平常被欺负，这次终于报仇了。。。

（二0二0年二月二日）

忙了一天的老鼠，终于，卵巢癌动物模型露出了曙光

呵呵，今天是给老鼠喂我们筛选出来的compound的第三天。对照组不给药，肿瘤还在长，三天平均长了一倍。口服药的，两个不同来源的卵巢癌细胞，一组基本不长，一组减少了大约30%。用注射的方法给药，基本看不见癌细胞的信号了。。。

我们实验药物的测试（筛选出来的candidate），是先在细胞水平看：比较带靶标分子的细胞（有没有效）和没有靶标分子的细胞（看毒性）；过了这关，就把带靶标的细胞放到老鼠身上，长成肿瘤，再测药物的有效性，同时看看对老鼠有没有毒性。卵巢癌做完了，就该子宫癌了。细胞水平我都做好了，因为一个第六年的博士生论文不顺利，我把子宫癌的老鼠模型让出来，让她能毕业。卵巢癌的老鼠模型我跟一个学生一起做，他会做动物实验，我正好学学。。。

周五还跟老板吵了一架。做药物研究，除了证明有效和没有毒性，要让医药公司有兴趣，还有一个重要的指标，就是MOA，中文就是分子水平的作用原理。没有这个，很难说服制药公司掏钱做临床实验的。周五我在MOA这条线上做一个实验，结果仪器坏了，我等了四个礼拜的结果不能数字化，只能靠我肉眼显微镜毛估估。。。很气愤，让老板买我喜欢用的仪器。。。以前一台用了十年的，前年坏了，一台新的要两万，老板舍不得买。搞了个新的方法替代，仪器便宜多了。可一年坏一台，都换过一台了，这台又坏了。。。气得给老板说：你就不能少招一个学生么。。。

卵巢癌这块一直拿不到经费。第一代筛选出来的compound，当时上老鼠模型，发现单独用不能完全解决问题，只能和普通化疗的药物一起使用才能杀死所有癌细胞。Grant送进去，人家找个理由--他们是做乳腺癌的，也做得不错。。。意思是“咱不必给他们经费，他们该从乳腺癌那边搞经费”；等数据多了，第二轮送进去，人家说“他们没有和医院合作，没有病人的肿瘤样品直接上老鼠模型”（我们现在这种用培养的癌细胞做）。。。玉米地没有大医院，要拿到病人切下来的肿瘤不容易啊。。。这次本地一家最大的医院愿意合作，看能不能拿到funding。。。

生物千老博士后因为穷老被人嘲笑，上次就取了个博士后网名，嘿嘿，笑我们穷没关系，我们的研究还是值得女性同胞关注的。。。我们是针对雌激素受体的。许多女性生殖系统的肿瘤细胞都表达这个受体--乳腺癌大约是70%，子宫癌和卵巢癌临床估计的数字是30-60%。乳腺癌上有雌激素受体的拮抗剂如tamoxifen和抑制雌激素合成的药物，有效率不错的，但几年后约三分之一的病人会有抗药性；卵巢癌和子宫癌用上面两种药基本没有效。。。目前我们筛选出来的compound，对付抗药性的乳腺癌没问题，卵巢癌现在看来效果不错，下个月估计子宫癌动物模型再看看。。。

（二0二0年二月三日）

LOL, 终于壮起猫胆，抓住活老鼠，打了一针

看学生给老鼠喂药一个礼拜了，一直practice怎么抓住老鼠，不让她动，就是不敢打针啊。。。看着针头头皮就发麻。

想当年，隔着水沟和隔壁生产队的小孩扔土块打仗，扔太久了，胸脯有点肿，被路过的赤脚熊医生听说了，要给我一针，被爹娘抓住手脚，还是把熊医生手上的注射器踢掉了，摔弯了针头。。。但还是没逃过那一针。。。

好好好，等这关过了，下面就是oral gavage--管子直接塞进老鼠的tummy喂药。。。每次干之前都要下决心：等劳资学会了，就找个company job,挣退休房的钱！到时候就不用看"黄脸婆"的脸色：还不是你博士后挣得少，我得出门挣钱。。。。

（二0二0年二月四日）

解读石正丽2015年与美国同行合作，在构建recombinant virus文章里的作用

（咖啡时间读的。读不是自己工作的领域的文章还是很费劲的。如果理解有误，请同行指正。文章Title: A SARS-like cluster of circulating bat coronaviruses shows potential for human emergence。

网址： https://www.nature.com/articles/nm.3985?fbclid=IwAR0iTTfDlT-uxNFPtvQH-xFrF6QaF1hKE1Ey2TPrEi17XfFUElbpUlAosDc）

个人认为确实“人造”了新病毒，进行了动物（老鼠）试验。文章的宗旨毫无疑问是探索未来人类面临的新病毒威胁的可能性，简单说，就是改变病毒上面和宿主细胞结合的蛋白质，让不能传染人的病毒变成可以传染人。这个过程自然界是一直发生的，但效率低下。实验室自己操作，定点定向，是研究的需要。这种研究的意义，不同的人肯定会有不同的想法。

这个试验是经过美国所有主管部门批准的，文章有专门章节讲了，说明了研究的敏感性。从NIH到CDC，再到北卡州立大学的主管部门。我个人不反对这样的研究，我是高生物的，理解针对可能疾病的研究的重要性。但感觉不舒服的是SARS级别的病毒在一个P3级实验室了完成。北卡州大没有P4级实验室的。文章里还讲述了北卡州大P3实验室的管理，包括电子卡进出，再次说明了该研究对普通人的敏感性。。。

对老中来讲，最关心的是武汉病毒所在这个研究中的作用。从文章的contribution来看，石正丽的作用有限。病毒研究，尤其是这种高危险的病毒，都是能处理病毒的实验室把病毒genome里面的所有基因分散克隆出来后，供没有处理病毒颗粒能力的实验室作研究用的，如疫苗抗体研究等等。石的实验室研究SARS，又是P4级别的，也是把SARS病毒的基因克隆好后，供应给美国同行的。她的实验室还在文章里作了一个试验，这个数据在Supplementary Figure 1里面，不是文章的重要数据。这个试验也不是用人造的有传染能力的病毒直接作试验，而是用实验室常规的Lentivirus（我现在也用）来模拟测试感染能力，叫pseudovirus...所以，整个这篇文章中构建recombinant virus的试验和石正丽实验室无关。提醒一句，很多好杂志现在发文章，都要求写明每个作者的贡献，这个在主文后面。

很有意思，学了不少新知识。。。。

从我们自己的专利申请过程谈武汉病毒所的瑞得西韦新用途专利申请

（本人不是专利律师。如有理解错误，请指正）

我们当年作药物筛选，买的compound library包含了大约25万个化合物。这些化合物很多是从制药公司收集来的，有些甚至是有专利保护的。我们拿来用，利用我们基础研究的知识建立起来的对付某一型乳腺癌的药物筛选系统，找到了针对某一型乳腺癌有用的化合物。我们刚开始的时候数据不多，但要申请funding, 很多数据会出现在我们的funding申请里，万一数据泄漏，别人抢先申请，我们就被动了。所以，在有一定数据的时候，马上通过大学给美国专利局送了provisional申请。这个不是正式的申请，就是防止别人抢先，让我们有一年时间来完善数据，同时发文章，申请必要的funding资助。

这一年时间里，在我们补充数据的同时，学校的专利律师也很快就发现了这个化合物是有专利保护的。它被欧州一家公司申请了专利，并且是针对乳腺癌的。但欧洲这家公司没有深入研究这个化合物的分子机制，不知道这个化合物能针对那个类型的乳腺癌，所以，他们没有继续下去，连后面每年必须交给专利局的专利维护费用也没有到位，就是放弃了。。。但作为专业人员，大学的律师认为即使我们找到的是全新的分子机制，我们不是申请化合物的专利（composition)，仅仅是这个化合物的新功能和我们找到的新治疗途径，但原专利明确说了包括乳腺癌，我们依然没有可能拿到专利。学校决定退出，不接着花冤枉钱。

私下征求了专利律师的意见，总结下来就是说：我们拿到的机会不大，估计有20%左右的机会。既然学校放弃，我们可以私人自己搞专利，于是老板自己讨腰包（大约4-5万），找专利律师。到现在已经五年多了，还没有最后结果。

小分子化合物能治病，其实就是它通过和大分子（主要是蛋白质分子）结合，起到调控大分子的功能的作用。小分子和大分子结合，你能想象的就是小分子是一把钥匙，大分子是一幢房子。钥匙必须和房子上的钥匙孔配合才能把房门打开，行使调控的功能，才能治病。人类科学在分子原子水平上还没有发展到找到一个钥匙孔就能配一把钥匙的地步。所以，是边作边试，不断修改，直到找到合适的钥匙。从这种意义上讲，现有的药物很可能不是完美的。也就是说，还有可能找到相似或更好的钥匙/药物。作为制药公司，他们要作的就是：我再找一把钥匙，只要你的专利没有包括我的钥匙，我就能重新申请专利。。。在化学上，就是找化合物结构上的差别。每个专利都会提出一系列需要保护的化合物的化学结构，但专业人员找的就是漏洞，也就是原专利保护不到的化学结构。这些找出来的结构往往是和专利保护的结构相似的。

我们也走了同样的路。当然是找有机化学系的人合作，我们生物人没有本事合成新化合物。最后我们也找到了原专利保护不到的化合物。这就是我们现在忙着的东西。作为学术机构，我们没有本事把我们的发现实行产业化。要产业化，必须有工业界的介入。而工业界的介入往往是利润主导：多大的市场（能治疗的癌症病人多不多）？有没有专利保护？。。。

回头看武汉病毒所的专利申请：化合物本身涉及的专利（composition)他们是没份的；新的用途？可能。据说（我用这个词说明我没看吉利德的专利）吉利德在原专利里提到了冠状病毒，所以，只能是可能；又是据说（又用这个词说明我没看武汉病毒所的专利申请）武汉病毒所的专利是两药合用的专利，不是单一的瑞得西韦，这样可能性更大一些。。。。但不管最后拿不拿得到新用途专利，化合物的composition专利是吉利德的。懂行的人说，没有吉利德的许可，中国没法用。最后就得谈判利润分成了。。。

不过，要是疫苗或治疗性抗体出来了，谁还需要这个呢？可能得等下一次新的冠状病毒爆发才有机会使用。。。化合物专利保护期只有20年。。。

（二0二0年二月五日）