新冠肺炎：病毒趣谈（上）
这个系列是一个病毒的小科普。病毒学其实非常有意思，但现在已经非常艰深，我比较了解的是病毒的基因调控，但又不能专写这个。其余的则的了解很肤浅，而且时间紧迫，所以，如果有网友发现错误请麻烦留个言。我核查后好改正。不要给大家错误的知识。
新冠肺炎：病毒趣谈
生命承受之小
每年冬天美国都会流行病毒感冒，一个原因可能是，在冬天干燥寒冷的空气里，唾液飞沫中的病毒可以悬浮长达数天之久。无论漂浮在空中，水里，还是落到地上，甚至在实验室聚集成晶体，病毒都不会动。它们的数量既不增加也不减少，它们就像来自外太空的某种神秘的小装置。但是，一旦我们接触到它们，它们不会自己来找我们，病毒就粘在特定的细胞表面，然后，它们就开始动起来。这时我们还一点也没有察觉，但我们已经被感染了，之后我们甚至会因此丢掉性命。
病毒非常小，人类很久以来一直都看不到它们的样子，也不知道它们的存在。细菌也非常小，我们肉眼看不见，但在光学显微镜下可以看见它们。早在1683年，安东·列文虎克（Antony van Leeuwenhoek）已经通过他自己设计的单透镜显微镜观察到了细菌，列文虎克的显微镜放大倍数大约为200倍。细菌要比细胞小很多，在光学显微镜下可以看见细胞的亚细胞结构，但看不清细菌的结构。它们在光镜下看起来只是一些极小极细的黑色丝绒线头似的小东西，但它们在不停动着。其实，细菌一词源于希腊语βακτηριον，就是“小棍子”的意思。如果在观察你培养的细胞时，你似乎看见了几个这样动着的小虫子，那可能就意味着事情不妙了，可能你辛苦培养的细胞已经被细菌污染。第二天你一打开细胞培养箱的门就发现红色的培养基变黄了，在光镜下你看见满视野密密麻麻成千上万的黑色小虫子，它们都在剧烈的扭动着，看着让人头皮发麻，太糟糕了。细菌约每20分钟分裂一次，如果没有节制的分裂，一天之后它们的重量就可以达到地球的重量。也就是说，细菌可以移动，从外界获取养料，分裂增殖。毫无疑问，它们是生命。
然而，病毒却神秘的一动不动。它们比细菌还要小很多，我们在光镜下无法意识到它们的存在，尽管今天每个人提到病毒都会对它们产生恐惧。不过，早在1887年，有人已经用光学显微镜观察到了经过染色的牛痘苗病毒（vaccinia），这是已知最大的病毒之一，但当时人们还不知道牛痘苗是一种病毒。
虽然最厉害的甲类传染病鼠疫和霍乱都是细菌引起的，但是，通过改善公共卫生和使用抗生素，人类现在已经可以战胜它们。而对于病毒，我们仍然没有特效药，他们未来可能成为我们的一个麻烦。有些病毒性疾病可以通过抗体疫苗控制，但有些疫苗也不管用。病毒与细菌非常不同，它们和地球上所有的生命体都非常不同。而没有一种生物可以逃过病毒的感染，也就是说每一种生物都会有相应的病毒感染它们，尽管，病毒从来不主动去找你，但你仍然逃不脱这种神秘的小装置。天上飞的鸟，地上跑的野兽，水中的鱼，大海是病毒的乐园，还种病毒专门吃细菌，名字就叫噬菌体，听起来像吸血僵尸。不过，有一种噬菌体专门吃霍乱病毒。
制造一点危机感
如果你喜欢恐怖故事，制造点危机感，那么，我们可以说说埃博拉。Ebolavirus。埃博拉病毒，生物安全等级4级，是目前生物安全等级最高的病毒，没有任何有效的治疗方法。安全等级越高越危险。可怕的艾滋病病毒和萨斯病毒都只是3级。埃博拉本来是刚果金北部一条河流的名字。1976年一种人类从未经历过的病毒在这里流行，袭击了55个村庄，有些人全家死亡，无一生还。一年之后又在苏丹肆虐。之后，病毒沉寂了15年。
埃博拉病毒的样子有些像中国的如意，属于丝状病毒。它们通过接触传染，是人畜共通病毒，不同亚型的埃博拉死亡率高达50%至90%，至今无法获得有效的疫苗，也没有有效疗法。患上埃博拉后，病人可出现高热、头痛、喉咙痛、关节痛等全身中毒症状，继之出现严重呕吐、腹泻。最后发生凝血功能障碍与血小板减少症，从而导致鼻腔或口腔内出血，伴随皮肤出血性水泡，肾功能衰竭，并导致多器官功能衰竭和弥漫性血管内凝血。病人内脏像是在溶解。死前埃博拉患者经常会打嗝。所以，当听到埃博拉患者打嗝的声音时，就知道他离死神已经不远了。然而，死后患者的尸体仍然具有很高的传染性。即便幸免于难，大多数患者恢复后仍遗留关节痛、肌痛、化脓性腮腺炎、听力丧失、眼结膜炎、失明、睾丸炎等并发症和后遗症。
这种病毒至今也不是知道在不暴发时它们存在于何处，而每次暴发时第一个病人是从哪里传染到这种病毒也不清楚。
1989年10月4日，美国从菲律宾进口了100只实验用的猴子。实验用的猴子非常昂贵，但弗尼吉亚州雷斯顿城灵长类动物检疫中心接收时就死了两只。管理人员只好将死猴装进塑料袋，常规冻在冰柜里等待处理。然后，把其他的猴子一只一笼关起来饲养。但不久又死了29只。中心忙请来兽医，兽医尸检时发现死猴内脏有出血，以为这是猴子出血热。但接下来的一周又有11只猴子死了，其他的猴子状态也不佳。实验用的猴子是非常昂贵的，于是中心将死猴的脾脏标本送到美国陆军传染病研究所进行分析，军方介入调查。研究人员用死猴脾脏的研磨液加到猴肾细胞中培养，结果让人大吃一惊，培养的细胞全部死了，而且细胞破碎，镜下碎片残渣漂满了整个培养基。于是，这位研究员想到了非洲，丝状病毒，他开始口干，坐在显微镜前，有些恐惧。可能是丝状病毒感染。丝状病毒，Filovirus，属丝状病毒科，单股反链RNA病毒目，是一种感染脊椎动物的病毒，目前已知的丝状病毒只两种，埃博拉病毒和马尔堡病毒（Marburg virus）。那两种都是迄今为止生物安全级别最高的病原体。这时这位研究人员坐在那里回忆起，就在不久前可能是细胞破碎后发出的奇特气味，他取出细胞时还好奇但愚蠢的闻了闻那个培养细胞的盘子。于是，他又开始后悔为什么不报考商学院而报考了病毒学专业，这些现在就不必提了，现在他唯一的希望是，这些病毒最好是马尔堡病毒，而不要是埃博拉病毒。因为，马尔堡病毒的致死率比较低，比萨斯病毒只高3倍，30%至35%。
样品立刻被送到了安全级别最高的美国P4病毒实验室，经鉴定证明：猴子感染上了埃博拉病毒。Ebolavirus！美国人简直要疯掉了。美国从花高价钱从菲律宾进口了埃博拉病毒！美国军方马上出动封锁了中心研究所的整栋大楼，处死了楼里所有花高价钱进口的猴子，并用了几吨消毒液把大楼进行消毒。
实验用的猴子通常都是非常昂贵的。
进一步研究发现，这批猴子感染的是一种变异了的新型埃博拉病毒，雷斯顿埃博拉病毒(Reston virus，RESTV)。变异后的这个亚型对人类比较温和。然而，与猴子接触的所有的人都感染上了，那个闻过培养皿的后悔没有报考商学院的研究员也感染了，但幸运的是人并不是猴子，没有人发病。是啊，早在约5000多万年前，灵长类动物开始快速的出现分化，它们变出很多种类。到3300万-2400万年时，旧世界的猴子中产生了猿，那时，我们就和猴子分手了。1300万-1200万年前东非又出现了原康修尔猿（Proconsul，它就是我们人类和非洲猿的祖先。
然而事情并没有这么简单。病毒一直在变异。这次实验人员发现雷斯顿埃博拉病毒已经可以在猴子间以空气传播的方式传染了。2008年11月菲律宾在吕宋岛的4家养猪场的猪身上检测出了雷斯顿埃博拉病毒。2012年，中国科学家在32支蝙蝠身上检测到了雷斯顿埃博拉病毒。
病毒一直在变异。但没有人知道它们正在哪里变异，也不知道它们会变成什么样子。
凑巧的是，马尔堡病毒也和实验室有关。1967年秋，在西德的马尔堡和法兰克福、南斯拉夫的贝尔格莱德的几所医学实验室的工作人员中同时暴发了一种严重出血热，31名患者中死亡7人，这些患者都接触过一批从乌干达运来的非洲绿猴。科学家们对患者血液和组织细胞进行了培养，分离出一种以前没有见到过纤丝样的病毒，马尔堡病毒。
发现病毒的故事
1884年法国微生物学家查尔斯·尚柏朗（Charles Chamberland）发明了一种孔径比细菌还小的滤器（Chamberland filter），用它可以将液体中的细菌除掉。1892年俄国生物学家德米特里·伊凡诺夫斯基（Dmitri Ivanovsky）在研究烟草花叶病（tobacco mosaic disease）时使用了这种最新式的滤器，发现将感染了花叶病的烟草提取液过滤后仍然可以感染其他烟草植物。
伊凡诺夫斯基开始以为是滤器质量有问题，但换滤器后仍然出现同样结果。伊凡诺夫斯基却仍然固执的认为这是细菌引起，是细菌的毒素存在于溶液中。但毒素怎么会感染烟草花并将感染扩散呢？今天可能连习主席都明白了：这说明滤过液中有小病毒啦！所以，当我们处在未知时，发现真相有时远比我们在了解了真相之后想象的要难得多。
随后到了1898年，荷兰细菌学家贝杰林克（Martinus Beijerinck）重复了伊凡诺夫斯基的实验，但他不相信伊凡诺夫斯基的解释。于是，贝杰林克设计了一个巧妙的实验。生物学与物理、化学不同，生命的规律还不能用严格的数学公式推论，一切都看不见摸不着，因此需要设计非常巧妙的实验，然后再用严格的逻辑推论，或者靠运气。伊凡诺夫斯基显然错过了他的好运气。如果他喜欢标新立异，本来可以直接猜测滤过液中有一种比细菌更小的微生物。那样，他就会以一种正面的幸运者的形象留在病毒学的历史中。然而，在科学研究中，很多时候犯错误简直是无私的奉献，或者像用身体滚地雷。贝杰林克显然喜欢一些新的说法，而且他还设计了一个巧妙的实验来暴露狡猾的小病毒的原形。
贝杰林克的实验是这样的：他把感染的烟草叶片提取液滴到琼脂糖凝胶上，因为凝胶有极小的孔径，提取液中的细菌就停留在凝胶上面，并且可以得到营养不断繁殖，但提取液中的治病能力却在凝胶中向远处扩散，即随时间延长具有感染能力的凝胶在向远处移动，而不是停留在细菌繁殖的上层。这样可以证明扩散的物质中某种因子，它们可以在烟草中繁殖，但不能在体外凝胶中繁殖。贝杰林克把这种致病因子命名为病毒，virus。它的原意是指“具有感染性的活的流质”。可见，贝杰林克认为病毒是一种液体。这种想法在今天看来显得有些奇怪。
在病毒命名后，人们一直没有看见过它的样子。直到1935年，美国生物化学家斯坦利（Wendell Meredith Stanley）首次制备出烟草花叶病毒的蛋白晶体。当年，他几乎磨了上吨重的感染花叶病的烟叶，才得到了一小匙在显微镜下看起来是针状结晶的东西，把结晶物放在少量水中，水就出现乳光，用手指沾一点溶液，在健康烟叶上磨擦几下，一星期以后这棵烟草也得了同样类型的花叶病。今天美国加州大学原来斯坦利工作过的实验室里，仍然保留着一个标注着“Tob. Mos.”字样的瓶子，其中就盛着当年第一次提纯的烟草花叶病毒。
斯坦利因此提出病毒是一种蛋白质。然而，他的结论受到一些科学家的质疑，因为他们发现斯坦利的蛋白结晶中含有相当含量的磷和糖的组分。于是，斯坦利进一步研究发现，他的病毒结晶中还含有RNA。这是病毒研究史上的一个很大的进步。斯坦利证实了烟草花叶病毒是由蛋白质和RNA构成。因此，获得了1946年诺贝尔化学奖。
斯坦利制备的病毒结晶对于后来病毒的研究极为有用。因为，1931年德国工程师恩斯特·鲁斯卡（Ernst August Friedrich Ruska）和马克斯·克诺尔（Max Knoll）发明了电镜。它为生物医学的研究带来一次革命。恩斯特·鲁斯卡因此于1986年获得了诺贝尔物理学奖，可惜那时克诺尔早就去世了。如果能析出蛋白结晶就可以用电镜得出蛋白的构象。1939年，坎科（G.A.Kansche）已经在电镜下直接观察到了烟草花叶病毒。坎科看到的是一种直径为1.5nm，长为300nm的长杆状的颗粒，而番茄黄化花叶病毒（Tomato yellow mosaic virus, TYMV）颗粒为球形，直径为25nm。电镜发明10年后，1941年贝纳（Bernal J D）和范库肯（Fankuchen I）拍摄了第一张烟草花叶病毒的X射线衍射照片。然而，人们直到1955年才真正用电镜拍到一张完整的病毒X线衍射的照片。拍下这张照片的是著名的英国物理化学家与晶体学家罗莎琳·爱尔西·富兰克林（Rosalind Elsie Franklin）。
小插曲
从1951年开始富兰克林就与威尔金斯（Maurice Hugh Frederick Wilkins）一起研究DNA的结构。1952年富兰克林拍下一张B型DNA的X射线晶体衍射照片，被称做“照片51号”。这张照片被称为历史上最完美的X射线晶体衍射照片。这张照片为DNA结构提出了极为重要的信息，那时富兰克林和威尔金斯离破解生命奥秘只差一小步了。然而，不知道为什么威尔金斯在没有征得富兰克林同意的情况下，给他们的致命的竞争对手沃森详细讲解了这张照片。沃森既不懂得晶体衍射，也做不好生物学实验。在1951年著名的卡文迪许实验室里他和克里克都不做各自应该做的实验，天天聚在一起大话，两个人都是大嗓门，大话时亢奋的声音经常传出他们的屋子回荡在整条楼道里。而世界上别人都在辛苦的做着各种实验试图破解DNA的奥秘。而沃森和克里克是在聊DNA的结构。不过，沃森也出去定制了一个可组装的铁架子最后帮助他们组装出了DNA的双螺旋，而且他俩嗅觉灵敏四处打探了不少别人没有发表的最新研究进展。
比如，1952年生化学家埃尔文·查戈夫（Erwin Chargaff）来剑桥时，沃森和克里克打探到他的极为重要的最新发现—查戈夫法则，即不同种类的DNA的碱基GC与AT的含量不同，但G与C的比值为1：1，A与T的比值也是1：1。查戈夫很高傲，当他发现他面前的这两个雄心勃勃要解开生命最大的奥秘的家伙竟然画不出腺嘌呤的结构图时就不再对他俩感兴趣了。查戈夫法则已经透露出了DNA的秘密，但当时沃森和克里克都不知道这是什么意思。而到了1962年沃森、克里克因破解DNA双螺旋结构而获得了诺贝尔生理学或医学奖时，查戈夫闻知自己没有获得奖后，竟然愤然退休，开始以抱怨他被诺贝尔奖排除在外为主要的事业。他出生于奥地利布科维纳，现在则属于乌克兰切尔诺夫策，是个语言天才，他的美国同事认为他的英语比他们的更好。查戈夫在退休之后总共发表450篇论文，并出版了15本书。
但是，这次完全不是沃森依靠灵敏的鼻子主动找到威尔金斯，而是他们的致命的竞争对手威尔金斯主动告诉沃森的。威尔金斯这样做可能是出于苦闷。他与朝夕相处的富兰克林朝夕相处的非常非常不愉快。可能是富兰克林个性太强，也可能是威尔金斯的个人原因，总之，直到富兰克林被他排挤出了国王学院，他还要给他的致命的竞争对手克里克写信报喜兼抱怨的说，“黑暗女王”离开了。但不幸这封信后来被曝光了。
总之，因为沃森与克里克曾搞出一个错误的DNA模型，并公开展示吹嘘，结果被他们的致命的竞争对手富兰克林发现错误，然后一番公开的嘲笑。这次失败遂成为剑桥和国王学院里的笑谈，当时卡文迪许的所长，著名物理学家诺贝尔物理学奖得主布拉格的儿子著名物理学家诺贝尔物理学奖得主威廉·劳伦斯·布拉格（William Lawrence Bragg）出于羞愧，禁止了他们俩破解DNA的工作，命令他俩尽快完成各自的课题，然后，离开研究所吧。那时克里克都已经40岁了，这时才突然清醒过来，想到了未来的生活，开始担心博士后结束时怎么找工作的问题，于是他立刻紧张起来，开始自己的研究，不久赶制了一篇关于晶体衍射照片的数学分析的论文。或者毕竟不是一般人，或者卡文迪许实验室发表论文比较容易，反正克里克很快在世界顶级杂志英国的《自然》期刊上发表了一篇论文。找工作的事情于是就一块石头落地了。而沃森经过一段时间的迷茫和精神的游荡对细菌的“性生活”发生兴趣，开始研究细菌的有性繁殖的问题。所以，那时威尔金斯以为沃森和克里克早已不做DNA结构的分析了。他以为的并没有错，的确是这样的。但是，他犯一个关键的错误是，他以为他的致命的竞争对手沃森与克里克永远不再入侵他的研究领域再也不做DNA 的结构分析了。
虽然沃森既不懂得晶体衍射，也不做不好生物学实验。但沃森毕竟是16岁就考上大学学习鸟类学专业的天才。当沃森听懂了威尔金斯正在对他讲的是什么之后，当沃森听懂了威尔金斯正在对他讲的是什么之后，他瞪大了眼睛，简直不敢相信威尔金斯正在对他讲些什么，他干嘛要告诉他这些？他干嘛不自己去赶快破解DNA的秘密呢？当沃森安静的听完后，他没有感谢威尔金斯，只是拍了拍威尔金斯的肩膀，然后，以最快的速度赶回卡文迪许实验室，找到克里克立刻重启了对DNA结构的破解工作。就是这次沃森出去搞回来一个铁架子，有利于形象思维。现在他们一下子理解了查戈夫法则说的是什么意思，那说的就是DNA双螺旋上的碱基配对，它是遗传的秘密的核心。这回他们很快得出了完美的DNA双螺旋的结构。他们破解了或许是宇宙中最大的秘密，生命的遗传之谜。
“照片51号”是富兰克林未发表的研究成果，但沃森和克里克在DNA双螺旋结构的论文中并未提及她的工作。在这之后，由于与威尔金斯不和，富兰克林被迫来到伯克贝克学院（Birkbeck College）。在这里她用了一年的时间完成了烟草花叶病毒的晶体构相的研究。然而，不幸第二年富兰克林在度假中穿裙子时发现腹部有肿块。等到 1962年沃森、克里克和威尔金斯因破解DNA双螺旋结构而快活的获得了诺贝尔生理学或医学奖时，她已经于1958年4月16日因卵巢癌去世了。
发现病毒的故事续
关于病毒研究的另一项突破发生在1931年。因为起初科学家不能体外培养病毒，这样病毒研究非常困难，难以深入。1931年美国病理学家欧內斯特·古巴斯捷（Ernest William Goodpasture）在受精的鸡蛋中培养了包括流感病毒在内的几种病毒，在这个问题上取得了有限的突破。不仅因为这样培养依然复杂难以大量的常规进行，而且，还有许多病毒不能用这种方法培养。到1949年，约翰·富兰克林·恩德斯（John Franklin Enders）、托马斯·哈克尔·韦勒（Thomas Huckle Weller）和弗雷德里克·查普曼·罗宾斯（Frederick Chapman Robbins）利用人的胚胎细胞对脊髓灰质炎病毒进行了培养，这是首次在没有固体动物组织或卵的情况下对病毒进行的成功培养。体外病毒培养的问题最终解决，三人也因此以及对脊髓灰质炎病毒的相关研究获得了1954年诺贝尔生理学或医学奖。
1955年，病毒研究还有一项重要发现。海因茨·卡纳特（Heinz Fraenkel-Conrat）和罗布利·威廉姆斯海（Robley Cook Williams）第一次在体外组装了烟草花叶病毒。他们将分离的烟草花叶病毒的蛋白与烟草花叶病毒RAN在体外混合，结果得到了具有感染能力的病毒颗粒。这第一次显示病毒动了起来，它们可以自组装成完整的病毒颗粒，也预示出病毒在细胞内的活动。
谁是病毒
我是病毒？不，我是病毒。
想象不同的病毒蛋白和病毒的核酸（核酸有两种DNA，RNA，它们的理化特性很不同）混合在适宜的盐溶液里，然后，这些分子在溶液里剧烈混乱的随机运动，最后，所有的蛋白和核酸都有序的组装起来，形成一个个完整准确的病毒颗粒。但是，如果把所有细胞的成分放在溶液里，那么就是放一百年一万年一千万年，非常可能也不能随机的碰撞出一个有膜的完整的细胞。
生命的产生如此神秘，难以理解。
病毒究竟是什么呢？病毒就是由蛋白质和遗传图谱组装起来的一个小装置。遗传图谱可以是DNA，也可以是RNA，它们呈链状，被衣壳蛋白（Capsid）包裹藏在中心。有些病毒外壳还有由糖蛋白和脂类构成的囊膜。膜的结构为生物带来巨大好处。膜是生命中和遗传物质一样的核心的奇迹。生命展开上就是一张极大的膜，我们都生活膜上，其实我们就是一张膜而已。有囊膜的病毒在接触到宿主细胞时，囊膜可以通过与宿主细胞膜的融合被吞入或者吐出。没有囊膜的病毒在细胞内复制包装后，要把细胞撑破才能释放出来。那样动静就太大了。那样你不会感觉太舒服的。
组装好的病毒这时就变成了一台可怕的小装置。现在它具有了感染的能力。病毒的外观有三种形态：螺旋型的杆状病毒；正二十面体病毒，因为据说正二十面体的容积最大，效比最高；还有复合型病毒。这些小装置非常安静，它们没有代谢能力，没有能量系统，就是说，病毒没有能量。它只是一动不动停在那里，等待遇到我们，然后透过我们的皮肤或者粘膜，随体液、血液漫游，最后轻轻粘在某个细胞膜上。通常是病毒的壳蛋白的形状和它所能够感染的细胞膜上伸出的某个蛋白形状契合。这是前世的因缘，于是，咔嚓一下，病毒这个小装置就稳固的结合在细胞膜上了。这时，你才真正被感染了。
冠状病毒
冠状病毒（Coronavirus），就是有囊膜的病毒。它携带的遗传物质是一条单股正链RNA。囊膜上有日冕状的棘突（spike）。其实，直到2003年之前，人类认识的感染人类的冠状病毒还只有两种，而且它们感染的症状都很轻。
然而，2003年出现了第一个烈性的冠状病毒，严重急性呼吸系统综合症（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS），这就是我们熟悉的萨斯病毒；2004年又发现了人类冠状病毒NL63；2005年，人类冠状病毒HKU1； 到2012年又出现了一个烈性程度更高的中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome，MERS）；2019年发现的2019新冠病毒（Coronavirus disease 2019，COVID-19）。其实，从这些命名可见病毒发现很晚，命名还没有完全规范统一呢。就先随便叫吧。
关于病毒的命名，早先很随意。后来，世界卫生组织建议不要再用国家地区做疾病的命名啦，那样容易产生歧视，起码被叫的国家地区的人们听了可能不会快乐。这是文明的进步。可是，我看到这次疫情台湾有些文化人在疫情开始中国大陆灾难最危重时不停的公开写文章，叫嚣认为就是应该叫武汉病毒，甚至中国病毒。他们的一个理由是过去不是都叫西班牙流感，非洲猪瘟。我看后感到有些无奈。疫情中应该多一些理解和相互帮助，要有怜悯之心。过去还有过人吃人有过酷刑和蓄奴制呢。有人就要这样叫也没有办法。不过，现在世界上就分化出两种人，一种面对疫情，叫新冠病毒，一种，叫武汉病毒，中国病毒。
目前，冠状病毒也和人类一样分化出不同的毒品和毒格了。唉，世界越来越复杂。简而言之，冠状病毒科共分为四个属：α、β、γ、δ，其中β属冠状病毒又可分为四个独立的亚群A、B、C和D 。本次新型冠状病毒与2003年引发非典型肺炎的SARS-CoV同属β属B亚群。
今天新冠病毒在全球肆虐。它为我们带来一种全新的流行模式。我们过去应对流感和萨斯的方式都不能对付它们了。这次新冠的流行将是自中世纪黑死病暴发后，对人类影响最为深远的一次流行病的大流行。
许多人看到冠状病毒的样子花花绿绿， 但那只是示意图。在电镜下的冠状病毒的样子要朴素的多，然而那也是经过物理转化的图像。那么，肉眼看到的真实的冠状病毒是什么样子呢？我要说，肉眼看不见冠状病毒。它们存在，但在肉眼里只是一片虚无。但我们能感到它们的存在。
值得注意的是，不仅病毒面前人人平等，面对病毒，很多动物过的和我们也是差不多的无奈。它们受到各自的冠状病毒的侵扰：
鸡传染性支气管炎病毒(AIBV)，1931年美国首先报道AIB，引起鸡的呼吸道症状，鸡支气管炎。这时鸡会像我们一样喔喔喔的咳嗽。
猪传染性胃肠炎病毒(TGEV)，1933年在美国发现。这个更厉害，感染猪这时也和我们一样表情痛苦捂着肚子跑去水样腹泻。
猪流行性腹泻病毒(PEDV)，于1976年至1977年首先发现于比利时和英国，导致各种年龄的猪群中暴发急性腹泻，和我们一样的呕吐，严重了猪也和我们一样脱水了。
幼驹冠状病毒(FC)，于1975年美国某个地区发生40多例新生幼驹水样腹泻，发烧，你们看见过马发烧吗？而且淋巴组织病变，肿大，这被证明是马冠状病毒。
水貂流行性腹泻冠状病毒(ECGV)，最早流行于美国，后在加拿大、前苏联、丹麦、斯堪的那维亚等国家和地区流行。1987年传入我国东部沿海地区,多次发生暴发性流行。
另外,还有小鼠肝炎病毒，猪血凝性脑脊髓炎病毒、新生犊牛腹泻冠状病毒、猪呼吸冠状病毒、大鼠涎泪腺炎病毒、猫传染性腹膜炎病毒、猫肠道冠状病毒、犬冠状病毒都是动物身上常见的冠状病毒性传染病。
而且，至今发现的病原性冠状病毒还有番鸭冠状病毒，绵羊冠状病毒，蜱的冠状病毒。冠状病毒感染似乎存在比较普遍的亚临床带毒现象。近年来，在许多临床健康的动物体内，甚至新生动物的心脏、肝脏等脏器中发现有冠状病毒存在。 然而，它们在动物体内则一直变异着。理论上未来都可能产生影响到我们人类的变异。这个应该注意。
病毒的六道轮回
如果我们今生不遇到病毒，病毒就伤害不了我们。然而，世界如此之大，病毒如此之小，遇到一个病毒容易吗？
我们总在判断什么容易什么不容易，但谁也不曾真正知道什么是容易的什么是不容易的。不过，病毒一旦与宿主细胞的受体结合，它就可以进入细胞，把细胞变成自己的复制、加工、组装的工厂，繁忙的工作起来。比如，一种肝炎病毒，它们是双链DNA病毒，一进入细胞，就连接成一个环，然后，转着圈复制，线性的DNA再被切断，可以想象这样的复制非常快。它们为什么要这么忙碌呢？就是要复制自我的基因，它的中心携带者的遗传蓝图。我写的这些都不是随意说说的，这里的每一步每一个结论都是许许多多研究人员研究的结果。许多实验相当艰难。
病毒在我们细胞里主要是在生产它们自己的后代。它们不管我们，只顾自己，这和我们人类有一定的共性。但他们对于他们的后代，不会像我们人类有时喜悦，有时欣慰，有时皱眉头。我们有时甚至会后悔。病毒从来不后悔。他们没有什么想法，也没有什么喜悦，只是无喜无悲的埋头生产。这样病毒又和我们中的一些人很像了。
一切都是盲目的，一切都是自私的，一切也都是身不由己。
不过，许多时候病毒进入人体，或者猪或其他什么生物的体内，一直在体液里漂流而没有遇到能与之匹配的细胞膜上的膜蛋白，爱情没有发生，那会怎么样呢？那样，就相安无事，连一场虚惊也没有。
然而，漫长寂寞的等待后，一旦因缘际会，病毒遇到命中注定的宿主，病毒就开始了六道轮回的生涯。大体有六个步骤：附着，脱壳，解体，合成，组装，和释放。附着，就是病毒的衣壳蛋白遇到细胞膜上的受体相结合的过程，结合后病毒发生变形，引发入侵细胞，有时病毒需要咬破细胞才能进入，但有时是通过膜的融合；脱壳，进入细胞后，病毒颗粒的衣壳蛋白被酶降解，病毒颗粒解体，遗传蓝图暴露出来，病毒开始依照自身的遗传物质，用细胞内的酶和原料复制基因组，转录RNA，合成病毒蛋白，病毒在细胞内工作非常忙，说实话，它们干起活来有些像咱们中国人，合成出基因组和病毒蛋白后，就开始把它们组装成病毒颗粒，并移动到细胞膜附近，从细胞膜释放到细胞外，进一步感染其他细胞。整个画面就像一部科幻大片。不过，这时情况可就有些恐惧了，想想看，艾滋病发病时每天可以制造出超过10亿个病毒颗粒，那不是小数目，而且都是一模一样的艾滋病毒颗粒！在这个过程中机体的免疫系统发现异常，于是开始清除病毒，首先是巨噬细胞直接吞噬病毒，但如果病毒太多，巨噬细胞就撑破。巨噬细胞是个大个子，但它们是好样的，像共产党员，在牺牲前它们还会释放出复杂的细胞因子，随血运召唤、激活远处的更有战斗力的大部队——机体的各种免疫细胞。这些细胞因子还增加毛细血管通透性，有利于免疫细胞更好渗入渗出，但也产生水肿，疼痛，发热等炎症表现，它们在你的体内战斗，任意践踏你的器官组织，根本不在意你。战斗激烈，产生了炎症风暴，机体的组织受损，这时你开始痛苦的在床上呻吟，你想这些都管你什么事啊，你没有招谁惹谁呀？但这招来了许多人，他们围在你身旁，他们说你病了，把你搀扶着送进你最想去的地方——医院，医生护士聚集到你的身边也参与了与你感染的病毒的战斗，把钢针插进你的肉里，血管里，抽出你的血，为你输液，把管子插进你的鼻子、尿道和肛门里，再严重时更多的机器连接到你的身体，你已经快不行了，但是那些病毒仍然无知无觉越来越多，它们毫无怜悯，也毫无恶意，在继续无休止的进行着六道轮回，忙碌着制造出更多的一模一样的病毒释放到你的身体里。你就快要不行了。医生正让你的亲人在病危通知书上签字。你的亲人开始落泪。但你已经什么都不知道了。
病毒的性生活
病毒致病的过程极为复杂，而且，不同病毒的致病机理也不尽相同，这里就不再具体介绍了。
与病毒致病的过程同样有趣的是病毒的基因。
不同病毒携带的遗物质也不相同。它们可以是DNA，也可以是RNA。DNA与RNA在理化性质、生物功能以及复制所需的酶系统都非常不同。它们的形状有的是线状，有的是环状，还有的是分节（segmented）状态，即病毒的整个基因组被分散到数条核酸片段上，然后一起包裹在病毒颗粒里。比如，著名的流感病毒一般会携带8条RNA。这样病毒可以分为双链DNA病毒；单链DNA病毒；双链RNA病毒； 正义单链RNA病毒；反义单链RNA病毒；单链RNA反转录病毒；双链DNA反转录病毒。
最小的病毒基因组只编码4个蛋白，最大的编码超过100个蛋白，有许多病毒的基因可以合成一条很长的肽链，然后再剪断折叠成数个蛋白。冠状病毒是很大的病毒，属于正义单链RNA病毒，基因组约有27000至30000个碱基，是已知最大的RNA病毒。SARS-CoV基因组有11个开放读码框，可以合成出23种蛋白质。
现在世界最大的病毒是西伯利亚阔口罐病毒（Pithovirus sibericum）。它是2014年法国科学家在西伯利亚永久冻土一个3万年前的样本中发现的。病毒埋在地下30米的更新世沉积层中。阔口罐病毒有500个不同的基因，其合成的蛋白质有2/3与已知病毒的基因不同。并且，这些30万年前的病毒解冻后仍然具有活性。不过，阔口罐病毒虽然个头最大，但基因的密度不高，它携带基因的数量比潘多拉病毒小一个数量级呢。潘多拉病毒（Pandoravirus）是2013年法国科学家发现的巨型病毒，生活在水下。其体积在病毒界位居第二，基因组规模则位居第一。长度达1微米，直径达0.5微米，其基因组DNA包含1.9-2.5百万个碱基对。在潘多拉病毒的基因组中，只有7%的基因在自然界可以找到同源性，其他的基因却是无缘无故无父无母的基因，在其他生物上找不到来源，功能也不清，这样的基因被称为“孤儿基因”。
在病毒的生活中，基因复制时经常会出现错误，大部分错误没有任何作用，但有时会偶然改变病毒的特性。这时过去不感染人的病毒可能就可以感染人了，过去毒性弱的病毒可能毒性突然增强。复制中的错误有点突变，还有DNA片段的交换，即重组。对于像流感病毒这样的携带了几条RNA的病毒还有一种特殊的变化。如果一个细胞里同时感染了两种流感病毒，那么它们合成的RNA在包装时会发生混合，这样就组合成不同的新型流感病毒，有时会导致病毒的性质明显改变，这时就会导致流感的大暴发。流感的这种产生新型后代的方式又被称为 “病毒的有性生殖”（viral sex）。这也就是凑合着这么叫吧。病毒的性生活其实是一点快感也没有的。
病毒的人生的根本特点就是盲目和无觉。
逆转录
逆转录是病毒学的重大发现，也是生命科学的重大发现。
DNA是生命的遗传物质，由DNA转录出RNA，再由RNA合成蛋白质，这便是中心法则（The central dogma）。然而，研究人员自然人会发问：RNA病毒是怎么合成它们的遗传物质DNA的？会不会存在由RNA到DNA的逆中心法则的过程呢？如果有这个过程一定是由某种特殊的酶来完成的。
1970年有两个年轻的研究人员同时研究了这个问题，并同时做出了重大发现。他们是美国麻省理工学院的戴维·巴尔的摩（David Baltimore）和美国威斯康星大学麦迪逊分校的霍华德·特明（Howard Temin）。
那真是一个分子生物学的黄金时代啊！随便研究点什么就会有重大发现。
戴维·巴尔的摩的实验方法和思路都非常简单。因为DNA是由C、A、T、G四种组分组成，而RNA是由C、A、U、G组成。所以，戴维·巴尔的摩用不同浓度的小鼠白劳氏白血病病毒（Rauscher mouse leukemia virus，R-MLV）感染细胞，然后再在细胞培养基中加入同位素标记dTTP。dTTP是DNA合成时T的原料。这样如果病毒在以RNA为模板合成DNA，那么同位素标记dTTP就会掺入DNA中，在不同时间测量细胞时就会显示出放射性的增加。如果病毒不能以RNA为模板合成DNA，那么dTTP洗去后，细胞的同位素水平就不增加。
这样，1970年5月4日，巴尔地摩的实验记录的左下角记录了实验结果：30分钟后，放射性计数由0分钟的109cpm增加至656，而被2倍病毒感染的细胞计数增加至1319。
这说明什么呢？说明那一天巴尔的摩可能做了不超过一个小时的简单的实验之后，就可以获得诺贝尔生理学或医学奖了。有时候我会想，生活对于某些人来说是不是有些太容易了？
小插曲
霍华德·特明和戴维·巴尔的摩发现逆转录酶后，1970年《自然》杂志于是发表一篇题为《中心法则逆转》的文章。可能当初克里克没有重视修辞学，认识他的人不少都对他留有狂妄的印象。因为，中心法则，The central dogma。Dogma，意为a principle or set of principles laid down by an authority as incontrovertibly true。法则是不容置疑的原则。这个词未免太过绝对了。如果当时他用“假说”或许会让人更容易接受。现在学界似乎可以认为克里克在1975年9月那场著名的演讲上提出的“中心法则”最终证明失败了。关于那次天马行空的天才的演讲，人们既有一些误解又把它很大程度忽略了。对于《自然》杂志的文章，克里克只用平淡的语气写了一篇回应文章，强调他从来没有认为从RNA到DNA的合成是不可能的。那时克里克已经太有名了，他不需要大发雷霆了。他当年在没有什么实验依据是就正确的预测出从DNA到RNA再到蛋白质的合成途径，并且天才的预测出当时人们还不知道介导RNA的序列信息和合成蛋白质的不同氨基酸的转移RNA——tRNA的存在。今天在当年克里克的手稿上的确曾经留下他认为有四种可能的遗传信息的流向：DNA→DNA，DNA→RNA，RNA→蛋白质，RNA→RNA。同时，克里克还认为DNA→蛋白质和RNA→DNA也是可能的。
1957年是一个什么样的年代？那时人们虽然知道了DNA是遗传物质，克里克与沃森破解了DNA双螺旋结构，但遗传信息究竟是什么？什么是基因？基因的作用是什么？RNA的作用又是什么？核糖体是一个什么样的结构？它的组成和功能是什么？蛋白质又是怎样产生的？这些今天都是常识性的知识那时全是未解之谜。传奇的弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）在1958年将要因为3年前发明的蛋白质测序方法第一次获得诺贝尔化学奖，但要到20年后才会发明DNA链终止法（chain termination method）的测序方法而第二次获得诺贝尔化学奖。在今天研究新冠病毒时应用的快速方便的核酸检测试剂盒和高通量病毒核酸测序技术，更是要等到1983年传奇得让人合不上嘴的凯利·穆利斯（Kary Banks Mullis）发明PCR，以及沃森主持的人类基因组计划完成后，由美国提出继续攻关才得以突破的高通量核酸测序仪发明后才能实现呢。当年，人类基因组计划完成后，美国人又提出今天“1千美元全基因组测序”计划，这在当时是一个天方夜谭式的计划，想想看那时全世界的科学家联合用了三年才完成人类全基因组的测序。而今天一个人可以在一天之内完成了。而且，价格可以接受。1957年，那时我们有那么多的事情不知道。它好像离我们很近，又好像已经离我们非常遥远。那时一个迷人的时代。人们生活在引人入胜的透着亮光的蒙昧中，有许多的困惑，有许多的幻想。
破解了DNA结构之谜后，沃森与提出宇宙大爆炸理论的乔治伽莫夫（George Gamow）等一些生物学家、数学家和理论物理学家都对RNA产生了兴趣。RNA在细胞里数量很多，但和DNA相比，它们分子小，又极其容易降解，难以捕捉，因此，它们显得异常神秘。它们的作用到底是什么？于是，这些人组成了一个RNA领带俱乐部（RNA Tie Club），可能他们经常带着有RNA标志的领带，聚在一起又吃又喝，高谈阔论聊RNA的秘密。克里克则是一个人在单打独斗。但他阅读了大量各种主题并不相关的文献，同时他还与沃森保持着联系。1954年在他与沃森的一系列通信中，那时沃森已经回到美国，克里克还在伦敦，沃森一度认为DNA可以直接转化为RNA，但后来他放弃了这个想法，认为DNA可以做RNA的模板.对于这个想法克里克说“不赖”。几周之后，回信寄到了沃森的手中。
然后，在1957年9月伦敦大学关于生物大分子的研讨会上，克里克给出了那次关于“中心法则”的著名演讲。其实，这次演讲如果夸张些说几乎解决了分子生物学所有的核心问题。在演讲中克里克直接给“中心法则”，准确预测出了RNA的功能，准确的预测出了tRNA的存在，同时他提出了信息一旦流入蛋白质的三维结构就再也不能回到DNA或RNA中了。这个预测至今也未能打破。而蛋白质的结构特征是DNA序列的特性的表达。另一个被人们一直忽略的深远的论述是，克里克指出了未来科学家将能够通过比较基因序列来探索进化论。这就是后来的生物信息学。如今它已经成为进化论研究的最有力的工具之一，也是医学生物学不可缺少的。科学家由此不仅勾勒出人类走出非洲后的路线，连今天对于新冠病毒的来源的研究也在运用比较基因组学的生物信息学方法。
在这次演讲之后，克里克去了美国。他认为当时生物学的重大问题都已经解决了。唯一一个还存在重大理论价值的领域就是人类的意识。于是，他又开始研究人类的意识问题了。
克里克的这些今天看来在当时是相当超前的天才的想法，在提出之时没有太多实验依据，在提出之后其实也没有对分子生物学产生太多实质影响。但分子生物学依旧迅猛发展。可能因为生命科学不是甚至永远不会是单纯的数理科学，它是一门并不高度依赖理论的实验学科。今天生命科学对于理论假说的轻视较之当年更加严重。或许我们真正无法离开的一个关于生命的假说，或者说学说，只有达尔文的进化论。而对于这个假说我们可能永远也无法否认，但也永远无法证实。更不幸的是，可能我们永远无法离开它了。
在1957的那场会议上，法国的遗传学家诺贝尔生理学或医学奖得主弗朗索瓦·雅各布（François Jacob）第一次遇到了克里克。后来雅各布回忆说：
“克里克看起来像19世纪英国图书插图中的鸦片吸食者。他不停的说话，满脸快乐和狂喜的表情，好像他害怕没有足够时间把所有的东西都讲出来。他还不断地反复演示，以确定听众能够理解他的想法，他不时发出响亮的笑声，语句支离破碎，有时不停的重复。我听时有时会犯迷糊，感觉眩晕。”
雅各布并不是夸张，很多接触过克里克的人都反映克里克语速很快特别能说。
逆转录
逆转录病毒用自身携带的逆转录酶以自身RNA为模板合成病毒DNA，合成后还要把病毒DNA通过整合酶插入宿主细胞的基因组，从而永久的留在宿主的身体里面。的确是这样的。被逆转录病毒感染后，病毒就永久的留在我们的基因组里了。艾滋病病毒就是逆转录病毒。
艾滋病病毒的正式名称是人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）。这是一种感染人类免疫系统的慢病毒。慢病毒（Lentivirus）是反转录病毒科下的一个属，包括8种能够感染人和脊椎动物的病毒。人类免疫缺陷病毒(HIV)、猴免疫缺陷病毒(SIV)、马传染性贫血(EIA)、猫免疫缺陷病毒(FIV)都是慢病毒属。 Lentivirus中Lenti-在拉丁文中有慢的意思。顾名思义，慢病毒感染感染个体后在出现典型临床症状之前，大多经历长达数年的潜伏期。
HIV只感染人体一种重要的免疫细胞中的一个亚型，CD4+ T细胞。一旦感染，就会把它的基因组插入人的T细胞的的基因组里。整个过程患者会有一些轻微感冒的症状，有时感冒不是一个好兆头，不过，绝大部分时间，感冒就是一个小病。当HIV整合到基因组后，基因组中的病毒就进入休眠期沉默很多年，直到被激活后才开始大量转录HIV病毒RNA，并翻译出病毒蛋白，将RNA包装成有感染能力的病毒，继续感染其他T细胞，并最终在病毒释放过程中将靶细胞杀死。这时就开始发病了。正是由于HIV是永久的留在人的T细胞基因组中，所以很难清除根治。尽管HIV病毒颗粒在体内寿命很短，但每个病人每天产生的病毒高达10亿到1000亿，大量病毒一边被清除一边又产生，更糟糕的是这样大量复制的过程中会产生很多突变株，这些突变株都是一种天然的筛选，所以艾滋病病毒经常会产生可以逃避药物治疗的变异株，这样一度虽然开发出几种有效的治疗艾滋病的药物，但都很容易产生抗药性。
上世纪80年代被发现以来，艾滋病简直变成人类的一场噩梦，全世界有5300万人受到感染，2000多万人死亡。那时，艾滋病是一个最恐怖的名字，艾滋病患者受到极大压力。直到1996年美籍华裔科学家何大一提出通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用的鸡尾酒疗法治疗艾滋病，艾滋病虽然仍然不能根治但很大程度被控制了，只要每天晚上喝上一杯价格不菲的鸡尾酒。当然，它们或许是小药片，我也不知道。而何大一与不久前获诺贝尔生理学或医学奖的日本科学家用4种基因转入细胞将体细胞转变成胚胎干细胞的思维方式一样，都是一种东方式的思维，是中国中医的复方的思维方式。这并不是生拉硬拽，而是中国和西方在思维方式上的一种很深刻的不同。
比如，西方人在研究肿瘤时也是类似。美国遗传学家艾尔弗雷德·乔治·克努森（Alfred George Knudson）1971年研究肿瘤发生机理时，他给细胞转染一个原癌基因（Proto-oncogene）但细胞并不发生癌变，后来也不是一起转两个，而是在转了一个之后，再转一个。结果发现，这样细胞就癌变了。（原癌基因是好的基因，有重要生理功德，但当它们突变，或带有遗传变异拷贝时，这些基因就会导致肿瘤，那时它们就叫癌基因了。）于是，克努森提出癌症的二次打击学说（two-hit hypothesis）。这就是还原论的思维，中国式的思维是整体论。还原论的思维的好处是精确。因为，克努森通过这样的研究，首次发现了某些基因对癌症有抑制作用，这就是极为重要的抑癌基因（tumor suppressor genes）。
是啊，绝大多数人都经不起两次打击的，two-hit。所谓“漏屋偏逢连阴天”。
“法国感冒”
而“法国感冒”听起来就让人感觉浪漫。
逆转录病毒把自己的基因整合到宿主细胞的基因组上，这一特性非常有用。它可以被改造成无毒的载体用于医学研究。你先把要研究的基因放到病毒载体上，然后用体外包装好的病毒颗粒感染细胞或动物，这样你的基因就可以稳定的表达了。理论上，这种载体甚至可以直接用来治疗疾病，但是人们对它很害怕。而且，因为它是随机整合有时可能会导致肿瘤。不过，科学家在试图把它改造成定点整合的更安全的载体，但那样人们依然害怕，想想用艾滋病病毒做的载体把某个基因，比如优质水稻的，插入你的基因组里，永远也拿不出来了。所以，基因治疗一直被大家感觉非常恐怖，受到排斥。但是，其实很多疾病最终要依靠基因治疗根除。
我们当年曾经用过最早的慢病毒载体，那时也是有些害怕。理论上，它是安全的，但我们那时仍然笼罩在艾滋病的阴影里，天啊，什么理论上不理论上，谁知道会不会发生意外被意外了呢。比如，你一向沉默寡言在默默的研究老板交给你的一个人类雄辩的基因，你想把它转到小鼠身上，可不久你发现自己变得越来越爱讲话，而且有滔滔不绝的趋势。天啊，这绝对不是一个好现象。
理论上这样的载体和病毒武器没有本质区别。今天研发病毒武器在技术上没有任何障碍，而且科学家有着五花八门的想象力。比如，理论上，可以把感冒病毒与艾滋病病毒进行随机重组筛选，你可能得到通过呼吸传播的艾滋病病毒，那简直是噩梦。当然，你也可能得到一个轻松一点的结果：通过性交传播的感冒。当年欧洲人曾打趣法国人的浪漫，把梅毒称为“法国病”，那么，我们甚至可以把这样的感冒含蓄的称为“法国感冒”。
Last night I got a cold from France.
我想昨天晚上我得“法国感冒”了。
当然了，但愿人类永远不要把病毒当成一种武器。也不要把疫情当成一种政治。
小插曲——我们要尊重生物学家
我现在在这里说HIV病毒逆转录合成病毒DNA后，就会把病毒DNA插入人类基因组，仿佛是一件非常简单的事情。然而，现实远非如此简单。一个细胞中有上千亿个分子，小分子组装成大分子，大分子组装成异常复杂的分子机器-蛋白质复合物。这些如此小的分子如何能在对于它们而言像是宇宙一样大的细胞内认识找到它们相互作用的分子结合到一起呢？结合，那是一个既让人向往，又让人无奈的词啊！如果我们人类能像它们，那还有什么茫茫人海，还有什么知音难觅，找到自己的另一半就不成问题啦！那就是一个靠布朗运动就可以解决的问题啦！那你需要的就是运动，甚至守株待兔都有可能的。所有的分子都在快速的运动着，在运动中相互聚合或分离，水解能量分子获得能量完成各种复杂的反应。对，细胞内还有极为高效而靠谱的专业媒人，蛋白酶。细胞内高度混乱又高度有序，精确高效快速的进行着各种反应。
比如，一个简单的插入基因组，它需要有特异的酶把HIV的DNA拉近到人类基因组DNA处。而人的基因组DNA并不是一条裸露的DNA双螺旋长链，在真核细胞里DNA缠绕在组蛋白八聚体上形成核小体的染色质初级结构，初级结构上又有更多的结构蛋白和调节蛋白结合，将染色质折叠成高级构相。所以，要接触到高级构相的DNA并非易事，接触后先要用电锯切断基因组DNA链，再把HIV的DNA无缝连接到人类组DNA上，如果是同源重组复杂性更要升高几个数量级，要把位于一段DNA两端的两段同源序列与另一个DNA分子的同源序列比对，记住蛋白质都没有眼睛和脑子，怎么能知道两段DNA的序列是一样的呢？这是个问题。然后，再分别切下这两个片段进行交换，再把两个片段各自连接，而连接也要专门的连接酶进行。要想研究活的细胞中进行着的各种看不见摸不着的过程其困难程度可想而知。
所以，我们要尊重生物学家。他们不是在混饭吃，他们不是笨蛋，相反他们个个都非常聪明，他们拿的钱并不比别人更多，但工作辛苦，而且很伤脑筋。他们经过了几年的生物学实验研究之后，如果没有产生厌倦情绪没有得抑郁症，那除了生活所迫之外，还是需要很多很多的正能量的。
内源逆转录病毒
如果逆转录病毒感染的是生殖细胞，那么插入的片段就将永久地保留在基因组中被一代代遗传下去了。实际上，我们人类的基因组中有大量逆转录病毒的基因，它们占整个基因组的8%。而人类编码蛋白的基因才占整个基因组的1.2%。这些在基因组内的逆转录病毒被称为内源性逆转录病毒（Endogenous retrovirus ，ERV）。现在发现的我们人体内距离我们时间最近的一个内源性逆转录病毒出现在距今不到20万年，HERV-K13。那是在智人出现之前不久，10万年前，的年代里，一位我们的还不是人的猩猩远祖经历了一次生殖细胞被逆转录病毒的感染，当时的症状不详，后果也不详，但显然没有影响到我们这位远祖的谈情说爱的兴致和对于生殖活动的热情。于是，我们的这位还不是人的猩猩远祖带着被逆转录病毒感染的睾丸或者卵巢成功的吸引了一只异性的猩猩，一番打情骂俏或者眉来眼去之后，他们完成了一次成功的交配，可能是非常愉快的性爱吧，之后他或者她生下了孩子，一只小猩猩，这个小猩猩活下来了，并且成功的长大，成为了一只成年的有后代的猩猩。这个病毒于是就一代一代传递下来，后来猩猩变成了智人，直到今天，20万年之后，我们每个人的身体里都携带着我们的这位远祖的这个逆转录病毒了。我们是它的后代。
内源性逆转录病毒的基因大多因突变而失活。然而，也有个别内源性逆转录病毒不仅仍有活性，而且对我们的生存至关重要。比如，人体内有一种叫合胞素的蛋白。合胞素（Syncytin）2000年才被发现。这个蛋白是由一种内源性逆转录病毒ERVWE1活化表达的病毒囊膜蛋白，它的原来的功能可能是负责调控逆转录病毒与宿主细胞的融合。它与HIV-1囊膜蛋白在结构上有相似的特点。
在感染这个逆转录病毒之后，合胞素蛋白逐渐参与了宿主的生物进化，负责调控胎盘形成，促使一些胎盘细胞与母体子宫细胞融合，形成胎盘的外层。有研究发现患有产前惊厥症或胎儿宫内生长迟缓症的女性组织中合胞素的含量异常低。而不同的哺乳动物拥有不同类型的合胞素蛋白。小鼠基因组也有两种合胞素基因（称为syncytinA和syncytinB），关闭小鼠胚胎中的syncytin A基因，小鼠胚胎不能形成合胞体滋养层，大约11天后死亡，这显示该病毒对保护胎儿极其重要。然而，灵长类和小鼠的合胞素基因并非共同来源。灵长类Syncytin 1和2与Syncytin A和B属于完全不同的病毒。2009年，在兔子中又发现完全不同的另一个病毒syncytin基因。
有意思的是，小鼠的研究还显示，敲除syncytin B导致小鼠肌肉细胞减少，肌肉重量下降，并且，这一现象仅仅出现于雄性小鼠，这说明合胞素可能还是雄性肌肉发达的原因之一。在远古3000万年前的病毒感染不仅使我们的女性能够通过胚胎孕育后代，可能还使男人更加男人，肌肉更加发达了。
另外一些研究显示，失活的内源性逆转录病毒基因的异常活化可能与某些疾病有关，如某些肿瘤和那个因为著名物理学家霍金而闻名的一种非常罕见但后果严重的肌萎缩性侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis ，ALS）。
生物基因组中保留的逆转录病毒像是远古病毒留下的基因化石，我们可以看到它，对其进行分析探寻它们的来源，这真令人着迷。一种被称为泡沫病毒的古老的逆转录病毒株，感染了从狐猴到鱼的各类物种。而最近的研究通过用新的数学方法分析显示，这种内源逆转录病毒是在距今5.5亿年前至4.6亿年前进化的。之后，逆转录病毒与它们的脊椎动物宿主一同从海洋来到了干燥的陆地。
跳跃基因
内源性逆转录病毒对于我们的影响可能非常复杂、广泛和深刻。
插入到宿主基因组上的逆转录病毒有时还会自己在宿主基因组上移动，从一个地方换到另一个地方。这样的行为当然不是有意识的行动或者什么魔鬼呀妖怪呀精灵呀或者什么灵异事件。当然，也不是什么偶然。这就涉及到那些病毒DNA上的特异的DNA序列，DNA所有的秘密都在序列中。生命的秘密太复杂了。什么都是谜。其实DNA的序列、密码也不是全部的秘密，我们前面说过DNA双链缠绕在八个不同组蛋白聚合成的八聚体上，这些蛋白质上还会不同修饰，许多修饰都是生物信号，形成了另一种遗传密码对基因的表达产生重要的调控作用，我们叫表观遗传（epigenetics）。表观遗传就是蛋白质的不同修饰的作用，类似不同的人在社会上要有不同的穿衣戴帽，通过不同的穿戴又可以看出是什么人。衣冠华美总是更受人尊重。比如，穿着比基尼或游泳裤戴着泳帽，那就是在海滨度假的人，不可能是在中央常委会上。这是DNA遗传密码发现后，生命科学的又一重大进展。比如，有研究发现，吃一次热量的饮食，某些重要的代谢基因没有改变，但它们的表观遗传修饰改变了，因此基因的表达亢进可以保持一两周之久。也就是说，一个人打扮得像个干部，很多时候他就变了，人们对他的态度也变了。有时，还可能是永久的改变了。
当然，表观遗传不是我们要讨论的。我们要讨论的仍然是DNA的序列里的信息。在病毒的DNA上不仅有表达蛋白质的基因序列，还有许多序列是调控元件。比如，DNA的复制需要有复制起始的密码指导复制的蛋白质机器在这里组装、启始，真核生物的DNA复制机器是一个巨大的蛋白质复合体，有许多不同功能的蛋白质。人们对于真核细胞，就是我们人类的这样的细胞中DNA的复制是到上个世纪90年代中期通过对于SV40病毒在真核细胞中的复制的研究才比较清楚。SV40是一种猿猴空泡病毒，Simian vacuolating virus 40，SV40。这种病毒非常有用，对于它在真核细胞内的研究极大促进了分子生物学家对于DNA复制、基因表达和细胞生长规律的理解。
现在我们知道哺乳动物细胞有5种DNA聚合酶(α、β、γ、δ、ε) ，DNA复制的起始至延伸阶段发生DNA聚酶α/δ转换。DNA的复制要极其准确，如果像我们大多数人对待每天的工作的态度，那么我们不是很快便得肿瘤了，就是几代之后我们的后代就不像人或干脆就不是人了。总之，是会一团糟的。DNA的复制有三重高保真系统，一，是DNA聚合酶本身的高度精确性；二，DNA复制机器上有特定的蛋白负责校正（proofreading）；三，对于逃过校正的错误还有复制后错配修复系统（post-replication mismatch repair mechanisms），有一系列蛋白质来发现和修复错配。尤其最后一种机制非常重要。同样，修复蛋白如果像我们一些人那样工作，我们就要患肿瘤了。而我们并不会因为不认真工作而患肿瘤，这太好了。我们不认真工作往往后果并不严重。这是为什么呢？因为，我们的工作不重要。为什么我们总是不能认真工作呢？因为我们是人，我们有权在工作中休息、上网或微信聊天。但是，错配修复至关重要，不可儿戏，不可出差错。这样，当我们的复制机器正常工作时，每复制1亿个碱基，才会有一个错误。而这个错误绝大部分时候是无关痛痒的，它出现在了不重要的位置上，让我们幸免于难。但是，有研究发现人类的干细胞每年每个细胞里大约会40个突变产生并稳定的积累起来，这可能与一些疾病和衰老有关。如果，错配修复蛋白的功能特别强大也可能会使生物不患肿瘤并且长寿。事实上，自然界中就有一些这样的动物。所以，我们其实可以变得更健康、长寿。但那样我们可能也就进化不成人了。
在这些调控元件中还有一些元件可以介导在宿主基因组上的病毒从一个地方迁移到另一个地方。这可以叫移位，也可以叫迁移，或者跳跃什么的。总之，基因组中有些一些序列可以移动，我们叫转座子（Transposon），或跳跃基因。它们有时也不一定全是病毒。但逆转录病毒有可能在基因组上移动，有时还会移动到非常遥远的地方，“在那遥远的地方，”是的，甚至有时它们还会把自己的拷贝复制后插入到下一个位点。
简单来说吧。跳跃基因有两类：I型转座子，称为反转录转座子（Retro element）。它们主要是逆转录病毒，转座需要逆转录酶。转座子在基因组中先转录出RNA，然后RNA被逆转录成DNA，才被插入到基因组中。II型转座子，称为DNA转座子（DNA transposons），它们编码特异的转座酶（transposase），在转座酶的介导下，直接从一点转移到另一点。像是搬家或者跳跃，从C国到A国，再到另一个A国，再到同一个C国，从天堂到地狱，再从一个天堂到下一个地狱，再到再下一个地狱，东南西北，四海为家，漂泊，布拉格之恋，流浪和西班牙流感，最后是2019新冠病毒，COVID-19，CO：corona，王冠；V：virus，病毒；D：disease，疾病；whatever。两种转座子还可以划分为自发转座子和非自发转座子。非自发转座子因为DNA序列中没有编码自身的转座酶或逆转录酶，所以需要有其他的自发转座子存在才能跳跃。提携，裙带，一人得道，鸡犬升天，鸡犬升天。Whatever ……
小插曲——一个女人的故事
最早发现基因跳跃的是一个女人。这可是一个非凡的故事。现在我来讲给你听。
芭芭拉·麦克林托克（Barbara McClintock）出生于1902年。噢，那可是一个非常早的年代了。现在看来太早了。而她死于1992年。噢，幸好她活的时间足够长。因为直到1983年麦克林托克才获得诺贝尔生理学或医学奖。那时她已经81岁了。可是，如果你死了就完了。因为，诺贝尔奖是不颁发给死人的，即便你什么贡献也没有做出，如果你死了那诺贝尔奖也不会颁发给你。当麦克林托克获奖时都忘了自己做过什么能获得如此殊荣？人们告诉她是因为她当年发现了转座子。这时麦克林托克才想起来了。是啊，当年是她最早发现了基因的转座现象，并把这些特殊的在基因组中移动的元件命名为转座子。但那都是30年前的事情啦！即便在那时她也都50岁了，早就不是什么小姑娘啦！
麦克林托克一直研究玉米。玉米是美洲古老而独特的农作物。大英博物馆中藏有一座公元715年发现于今天洪都拉斯的斯科潘的玛雅玉米神的石头雕像。上一个冰河纪结束之后，世界各地的人们纷纷进入农耕时代，他们发现了各自的农作物。中东的大麦、小麦；中国的大米和小米；新几内亚人发现了芋头；非洲人发现了高粱。这一过程中，他们开始了人类第一轮造神，那些远古的神话的主题都是关于生死，那时他们意识到了生与死亡，对于风、雨和四季轮回产生出淳朴的情感，他们开始崇拜食物之神。在美洲人们的食物之神就是玉米。然而，麦克林托克毕业后研究的是玉米的遗传学。她最早因为完成世界首张玉米遗传图谱而于1944年获得美国科学院院士。虽然美国科学院院士都是货真价实的狠角色，但如果说这项工作也不过是因为麦克林托克出生的早，而且是时候，地方对，那么转座和转座子的发现可就需要细致的观察和天才的想象力了。
我们没有必要涉及太多的转座细节，因为，第一，植物的基因组非常庞大复杂。比如，水稻的基因大约有38000个，比人类的基因还多，是人类的1.7倍。而且，它们的血缘关系混乱，世系不清。一阵风吹来携带着远方植物的气息，就能让另一个地方的植物激动得不行，浑身颤抖并且愚蠢的真的就受孕生下杂交的后代。所以，它们根本搞不清谁父谁母。纯洁一词，对于植物是没有意义的。第二，不幸的是麦克林托克早就发现了转座的秘密。并且，实在是太早了。
大概1953年，麦克林托克在研究玉米的遗传时发现了玉米基因组上有一些元件，或者专业一些的说法是表型，会在基因组上移动。这里我要再次谈谈1953年。为了描述的方便我在这里说“在基因组上移动”好让大家能够理解。但如果我在1953年这样说，那么可能科学家也不是很理解我说的意思。1953年我们对于生命遗传的认识是怎样的？因为今天我们对于生命遗传的秘密似乎都已经知道的太多了，好像每个人都能说出什么基因呀基因组呀许多的名词，尽管实际上今天分子生物学已经发展的太复杂了，其中绝大部分的内容和工作的细节外人是一点也不了解的。然而，不管怎么说吧，我们可能没有意识到，其实在1953年我们对于生命的遗传之谜的认识是相当模糊的。当1927年芭芭拉刚刚获得植物学博士的时候，人们甚至还不知道生命的遗传物质是什么。那个时候大部分科学家都认为蛋白质是生命的遗传物质。因为蛋白质似乎非常适合担当这个重任。它有许许多多不同的种类和几乎无限的空间结构信息。生命的秘密不是一定要足够复杂吗？而对于DNA，那时人们只知道它是一种大分子，分子量很大，也就是说个头不小，但是只是由A、T、C、G和一些含磷酸的糖类构成的，DNA似乎太简单了，是一种头脑简单的愚蠢的大分子，不足以担当保守生命遗传之谜的光荣而重大的使命。
就是这样，1927年，芭芭拉获得了植物学博士学位。第二年一位默默无闻的英国细菌学家发表了一篇重要的研究论文，但那时她可能都没有注意到。
时间之谜
1928年英国一位细菌学家，弗雷德里克·格里菲斯（Frederick Griffith），发表了一篇论文，有点儿意思，在当时，引起了一些学者的注意，但被更多的学者忽略了，后来证明非常重要。这就是著名的肺炎双球菌转化实验。这个实验后来又叫格里菲斯实验（Griffith's experiment）。
实验设计极为美妙。
世界上有两种肺炎球菌，感谢上帝！光滑型和粗糙型。光滑型肺炎球菌感染小鼠后能导致小鼠患败血症死亡，粗糙型则不会。而光滑型肺炎球菌在加热后被灭活，就失去了毒性。格里菲斯的发现是，如果将加热失活的光滑型肺炎球菌与具有生物活性的粗糙型肺炎球菌混合，则可以将粗糙型肺炎球菌转化为致命的光滑型肺炎球菌。实验并不容易，经过整整五年的研究，格里菲斯最后可以只用失活的光滑型肺炎球菌的细胞提取液，将体外将培养的粗糙型球菌转化为致命的光滑型球菌。听着有些绕口对吗？这样格里菲斯就建立了一个非常重要的平台，由此就可以一步一步分离纯化最终从提取液中找到令细菌转化的遗传物质，从而打开那扇通往生命核心的神秘的门。但是这时更加神秘的命运却又一次开了一个小小的玩笑。
在如此关键的时刻，格里菲斯竟然不是停止了呼吸，而是停止了大踏步的前进。他认为死细菌的提取液中含有某种特殊成分，作为食材被粗糙型细菌摄入后，转变成了光滑细菌。可能是长久以来英国人的烹饪太乏味了，让格里菲斯想出这个有趣的食材理论。这个解释倒是很像中国人的吃什么补什么的观点。但听起来又好像是如今的一些女性对于美容光滑肌肤的荒唐想法。不过，不管怎么说，就在这时他此生就已经与发现遗传物质擦肩而过了。命运奇妙又残酷。
回看历史，我们会发现无知会让人显得可笑和行为荒诞。但是，需要注意当年那些在无知中可笑和荒诞的人，他们可能非常聪明，他们可能就是今天的我们。
格里菲斯的论文发表后，在美国一个叫埃弗里的年纪已经不小的研究员敏锐地注意到了这个实验，他没有步入歧途，立刻和同事全力以赴地继续进行下去了。但是命运已为他做好了另一个意想不到的安排。
奥斯瓦尔德·埃弗里（Oswald Avery）和他的同事进行了长达十年的艰苦工作。1944年，埃弗里，科林·麦克劳德（Colin MacLeod）和麦克林恩·麦卡蒂（Maclyn McCarty）共同发表论文指出DNA是导致细菌转化的真正物质。尽管埃弗里在论文中措辞谨慎，用后来研究者的评论，“谨慎到了神经质的地步”，这一观点却仍不为人们接受。人们更愿意相信蛋白质才是遗传物质。尽管1902年年仅25岁的美国人研究生沃特尔·萨顿（Walter Sutton）已经提出染色体极有可能就是孟德尔假设的遗传因子，而德国细胞学家福尔根（Robert Feulgen）在1929年已经证明DNA是染色体的主要组分，一切好像已经很明显了，但染色体上也有蛋白质啊，人们仍然愿意相信只有蛋白质才能成为遗传物质，因为它大，因为它结构复杂，因为它有二十种不同的氨基酸构成，可以有天文数字般的排列组合，或许还因为，它看起来更正派，……。
总之，尽管埃弗里的研究结果意义重大，可惜在1944年不能被人们接受。十年寻找转化物质的工作是艰辛的，埃弗里在周末很少休息。1943年，花甲之年的他退休了。
直到1952年，阿弗雷德·赫希（Alfred Day Hershey）和玛莎·蔡司（Martha Cowles Chase）用噬菌体完成了一个更精确的实验，实验设计的确很棒，无懈可击，但本质上只是一种重复验证，证明了埃弗里的结论：DNA才是真正的遗传物质。但突然之间大家都接受而且认为理所当然的，DNA才是生命的遗传物质呀。时间是幽默的，但也是黑色的。在1944年，埃弗里的结论不为人们认同，是因为时候未到，而现在时候到了。再过几个月到了1953年3月至5月间，DNA双螺旋的结构就要被发现。地球上古老生命最大的秘密就要被在这颗星球进化了40亿年的一种生物，人类——Homo sapiens所破解了。2017年，科学家在加拿大魁北克发现了42.8亿年前的微体化石，这被认为可能是地球上最古老的生命证据。从某种角度来说，在1952年证实了DNA是生命的遗传物质，正是时候，一切都是圆满的了。
但没有人知道这一切对埃弗里而言是一种什么样的感受。他看到了1952年赫希-蔡司实验的成功，也看到了1953年DNA双螺旋的发现，两年之后1955年，78岁的埃弗里，洛克希德研究所的荣誉退休职工，去世了。1969年， 赫希仅仅因为重复证实了埃弗里的结论DNA是遗传物质而获得诺贝尔生理学或医学奖。埃弗里出生于1877年，他在大学获得的是文学学士学位。在学校里他的短号演奏技艺卓越。埃弗里一生中不仅发表过许多研究论文，还写过一些诗歌。
所以，当1953年芭芭拉提出转座子，提出了用后来的概念表述为——基因在基因组上跳跃时，人们虽然知道NDA是遗传物质；知道了DNA的双螺旋结构；但那时人们还不知道基因是什么，虽然1909年丹麦遗传学家约翰逊（Wilhelm Johannsen）在《精密遗传学原理》中就提出了用基因替代孟德尔的遗传因子，但那时没有人知道基因到底是什么，没有人知道遗传信息到底是什么；那时人们甚至不知道DNA是转录RNA的模板；也不知道蛋白质是由RNA为模板合成的。直到将近10年之后，1961年法国科学家莫诺（J·L·Monod）与雅可布（F·Jacob）在研究细菌的乳糖代谢时提出操纵子学说之后，人们才渐渐建立了“一个蛋白一个基因”的观念，知道了基因的转录调节结构，即基因是由编码蛋白质的序列和启始转录与调控转录的序列构成。这些观念虽然在芭芭拉的研究中已经所有表述，但是那时没有人理解，直到1965年，莫诺与雅可布因为操纵子模型获得诺贝尔生理学或医学奖时，有人开玩笑说“半个操纵子”就可以获诺贝尔奖啦，人们依然没有意识到麦克林托克的理论的意义，而在这之后又过去10年，人们才渐渐清楚了当年芭芭拉讲的是什么，并终于证明了她的转座子假说。
这样直到1983年，世界终于授予了麦克林托克诺贝尔生理学或医学奖。她非常幸运，活的足够长。而且，那个时候麦克林托克仍然头脑清晰，并不是像我在开始开玩笑时讲的那样。据说她80多岁还天天去实验室自己亲自做实验。不过，我相信那个时候，她什么也没有再发现，实验对于她来说已经只是一种单纯的快乐。她做了一辈子实验，她的发现曾经超越了时代整整20年。
然而，科学的发现的快乐是任何快乐所无法比拟的。所以，其实应该给那些没有重大发现的科研工作者发奖。对于那些已经做出了重大发现的人，真的没有必要再发奖了。可是，世界总是喜欢锦上添花，画蛇添足，让有的更有，没有的连有的也没有了。唉，不过，这次的小足添的还不赖。
生物复杂性之谜
前面我们说过在真核细胞的细胞核中DNA不是裸露的，而是组缠绕蛋白复合形成染色质的结构，并且还要再由其他功能和结构蛋白折叠成高级构象。转录不活跃区域被折叠压缩成致密区域，使得其他蛋白不易接近，而转录活跃区域保持开放，其他蛋白容易接近。这样一来，逆转录病毒和转座子容易插入到基因转录活跃的区域。于是，这个过程就既可能使原来活跃转录的基因失活，也可能产生新的基因。我们基因组中有许多这样的基因，它们过去曾经活跃转录而现在失活了，或者不再转录，或者转录出的RNA因为被插入而不能翻译出有功能的蛋白质。这些基因被称为假基因（Pseudogene）。假基因失活了，但依然留在基因组中，这就有些像古代丝绸之路上那些在漫漫黄沙中荒芜废弃的城镇村庄的遗迹。然而，更为复杂的是，这些假基因有时候也在转录，它们转录的RNA虽然不能翻译成有功能的蛋白质，但在进化中具有了新的调节功能。
病毒的基因组中除了有转录的元件，还有调节转录的元件。这样当它们插在基因组的活跃转录的基因附近时，病毒的转录调节元件就可能影响到原来在那里的基因的转录，从而改变这些基因转录的效率或转录的时空特异性。这是一件重要的事情吗？实际上这对于生物进化的影响或许是非常深远的。
自上个世纪末随着DNA测序技术的成熟，科学家完成了许多生物的全基因组测序，结果出人意料。我们人类的基因和其他生物的基因似乎差别并不太大。比如，人与黑猩猩竟然有99%的基因是一样的。你怎么看待这个问题？你的女朋友和一只黑猩猩差不多？其实差别非常小。你同意这样的观点吗？你听到这样的话的感受是什么？或者，你的男朋友基本上就是一只黑猩猩。你或许觉得这还不错，但你去动物园看看黑猩猩。黑猩猩是群交的动物，他们笑起来特别猥琐。而我们和小鼠的基因有90%是相同的。当然，两千多年前中国的秦就有人曾经观察到了这一点。李斯曾经感慨说：“人之贤不肖譬如鼠矣，在所自处耳！”有时候人和老鼠差不多，李斯慨叹：老鼠也有正能量啊！人有时甚至还不如老鼠呢。不过，那只是比喻。我们和老鼠的差别非常大。我们远比老鼠和黑猩猩复杂的多。从这次疫情就可以看出来，我们干的那些事情说的那些话，我们的那些可以公开和不可以公开的心思，这些都不是老鼠和猩猩所能说出来所能做出来，它们是想也想不出来的。而如果我们比较从酵母，单细胞的真核生物，到线虫，只有数百个细胞的小真核多细胞生物，到小鼠、黑猩猩和人，我们就会发现它们的基因组的大小随着生物的复杂性而增加。同时，当我们更深入到基因的调控时就会发现，越是复杂的生物基因的时空特异性和代谢特异性的调控就会越复杂。人的基因调控极为复杂。而且，有研究人员实验发现将一个关键转录因子的时空特异性表达改变，就可以让果蝇的腿上长出一只完整的眼睛，或者小鼠的后背上长出一只耳头。我们人会不会后背上长出一只耳朵？我认为可能性是完全存在的，这种事情甚至我怀疑都可能确实发生过，耳朵或者嘴巴长错了地方的人是存在的。
同时，真核生物的细胞中还有一种非编码的转录本，nocoding RNA，即转录出的RNA不能翻译成蛋白质。ncRNA的丰富程度与物种的复杂程度也成正相关。这样的ncRNA在人的细胞内极其丰富，种类繁多，数量庞大，它们非常神秘。至今虽然已经有越来越多的研究发现一些非功能转录本具有重要调节功能，但它们只是这些ncRNA中的一小部分。许多这样的转录本的功能至今不清。而且，这些cnRNA在人的大脑的神经细胞中尤为丰富。
总之，逆转录病毒的插入往往与那些转录活跃的位点有关。它们可能对于生命的进化起过极为重要的作用。
病毒前生
那么，病毒到底是什么？
病毒广泛分布在我们这颗星球上，但它们又只伴随着生命的细胞而存在。每一种生命都会有相应的病毒可以感染它们利用它们完成自我的复制，从细菌到我们每一个人。当初有一些猩猩变成了我们人类，但一些病毒也跟随着变化成感染人类的病毒。今天感染人类的新的病毒还在不断的产生着。然而，病毒并不总是疯狂忙碌着复制自己，有些病毒可以长期存在于生物体内，它们只是在缓慢的复制，并不明显的伤害宿主，当然有一些这样的病毒也会为宿主为我们人类带来疾病的风险，最严重的是肿瘤，但并不仅仅是肿瘤。
人类乳突病毒（Human Papillomavirus，HPV）是一种DNA病毒，美国女性中有大约3000万携带HPV，而其中每年发展出宫颈癌的人数约1.3万。世界各地的情况类似。现在，已经有疫苗可以接种以预防宫颈癌的发生。而且，中国也开始在普及女性义务接种，这真让人高兴。这是人类第一个可以有效预防的肿瘤。所以，2008年诺贝尔生理学或医学奖授予了首先发现人类乳突病毒与女性宫颈癌相关性的德国医生哈拉尔德·楚尔·豪森（Harald zur Hausen），同时获奖的还有2位法国科学家弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西（Françoise Barré-Sinoussi）和吕克·蒙塔尼（Luc Montagnier），他们是艾滋病病毒的发现者。
病毒都非常小。它们更像是一种生物装置，它们的组装与设计有着高度的灵活性和可变性。没有谁能逃离病毒。但是，病毒是生命吗？
病毒不能自由移动，不能自主代谢，也没有能量系统，可是病毒可以自我组装，它们的组装与晶体的生长不同，需要注意的是，病毒携带遗传物质。显然，它们和生命有着密切关系。或许在生命起源之初，有着难以计数的复杂的分子间激烈的相互作用，产生出无数种不同的组合，在混沌未开的时代尝试着创造出生命的种种可能。绝大部分组合都是失败的。这一定要远远多于人类不幸的家庭，但性质是相似的。幸福的家庭极为偶然而罕见，像是一种不可能发生的事情，像是生命。但又不像生命，因为，生命可以复制，幸福的家庭不能被复制。生命一旦产生就可以流传下去，而世界总是会有幸福的人和幸福的家庭。然而，在这个过程中病毒总是伴随着生命进化中的成功者。它们似乎是在生命进化成功的半途，产生出了一种更经济更聪明的策略，不需要通过发展出一套完整的复制繁殖的体系，只要跟着成功者走，利用它们的成功，就可以达到完成复制传播基因的目的。
当然，这只是我的推测。果真如此，那么病毒的历史就不只是五亿年，它在生命的起源时就已经出现了。并且，这并不是一种偶然，每一种成功进化出的生命体都有相应的病毒。所以，他们应和生命体一起定义生命。
那么，我们的生命都是我们的病毒的生命的一部分。也可以说，病毒是我们的生命的一部分。
最近，加州大学尔湾分校病毒研究中心主任比雅瑞尔（Luis P.Villarreal）和澳洲麦考瑞大学的贝尔（Philip Bell）提出了一个引人入胜的假说。或许病毒对于生命进化对于我们人类的产生做出过重大贡献。他们的假说认为，真核生物的细胞核源于病毒。这是一个极其诱人的假说。地球出现最早的生命后，经历了20亿年才产生出真核生物。地球的寿命约45亿年，几乎当地球的环境可以产生生命的时候，生命就在地球出现了。但是之后那些没有细胞核的细菌中出现这个核却经历了整整20亿年。在这一漫长的过程中，病毒一直伴随着原核生物。从没有细胞核的原核生物进化出细胞核的结构是非常非常困难的。这个过程几乎无法从头产生。但如果从病毒的观点来看，细胞核非常像原核细胞感染的一个巨型病毒。这样的想法还得到一些证明。法国巴黎第11大学的佛特瑞（Patrick Forterre）教授分析比较了不同生物的DNA聚合酶。佛特瑞比较T4噬菌体、真核细胞和可以感染真核细胞的病毒的DNA聚合酶后，认为真核生物的DNA聚合酶可能是来源于噬菌体病毒。T4噬菌体是一种巨大的原核生物病毒，它专门感染细菌。
这些推测极大丰富了我们对于生命起源的理解，同时也改变了我们对病毒的认识。
在前面合胞素的例子中我们看到了病毒对哺乳动物胚胎发育的影响。哺乳类动物在进化过程中发展成两个分支，一类像人类一样以胎盘为未出生的胎儿提供营养，另一类像袋鼠一样依靠一个滑稽的大口袋养儿育女。根据目前的化石证据，哺乳动物最早出现在2亿多年前中生代的三叠纪。这是一个向真正哺乳动物过渡的阶段。在约2亿年前的三叠纪晚期，早期的哺乳动物与恐龙几乎在同一时期出现了。但当时的成功者是恐龙。大小恐龙占据了地球大陆绝大部分的生态位。早期的哺乳动物体型跟现在的鼩鼱差不多大小，（鼩鼱，念渠精，靠吃蚯蚓、昆虫为生，虽然长得极像老鼠，但其实两者没有任何关系。它是最早的有胎盘类动物，产生于中生代白垩纪，是世界上最小的哺乳动物，体长仅4至6厘米，）住在地下的洞穴里，主要靠昆虫和类似的小东西果腹，艰难维生。它们身上长着毛发可以保暖，有乳腺，但是体内还没有胎盘，与恐龙同时生存了大约一亿年左右，一味的委屈求全，到了6600万年前白垩纪末期，恐龙突然灭绝了！而这些哺乳动物躲在地下，靠猥琐的生活方式活了下来。实际上，它们具备了恒温特性，这帮助它们在低温和黑夜中存活。恐龙灭绝后，这些渺小的靠喝奶长大的原始哺乳动物终于可以吐口恶气，从暗无天日的地下走出来，在阳光下呼吸一口新鲜自由的空气了。那时，他们像来到了美国一样，这里物质丰富，房子比别的地方大，而且，这里的美国没有美国人，没有歧视！随后，哺乳动物发生了一次进化史上的大爆发，它们迅速演化出具备丰富多样性的成千上万个不同物种。在5000万年前出现了早期的蝙蝠和鲸；等到了4000万年前，如今在哺乳纲下面的各个目就都基本齐备了。当然，在这些哺乳动物中进化最成功最不可思议的就是我们人类。就在这些过程中，嗜哺乳动物的病毒们也随着一同爆发一同进化。
早期哺乳动物祖先不仅利用逆转录病毒基因演化出了胎盘，之后其他的共生病毒又帮助我们从一团细胞最终变成成熟的胎儿，并保护我们免受各种病原体的侵害，能顺利的发育降生。近年来科学家们分析发现，自从人类与黑猩猩在进化上分离之后，有近三分之一蛋白基因的进化可能都是病毒驱动的。
然而，病毒感染原核生物进化成真核生物的假说更加壮丽。如果没有病毒，可能我们这颗星球就会一直被那些无知无觉的原核生物们占据，变成一颗沉默的蓝色星球。但这些小装置仍然难以说明它们是否就是生命，但它们紧紧伴随着生命，和生命完成着同样的使命。它们远比宿主细胞简单，但它们灵活多变，变幻无穷，如果生命是关于复杂的极致，那么伴随生命出现的病毒，就是灵活性的极致，是将简单哲学发展到一种极致的变幻的神奇。
病毒的来世
病毒一直在茫然的传播着自己的基因，有时为我们带来灾难。那么，未来病毒有没有可能会为我们带来一场灭顶之灾呢？
病毒需要利用宿主才能完成自身复制，理论上杀死了宿主病毒也就无法生存。所以，烈性病毒出现后，毒性减弱的变异株往往会获得传播的优势。但这只是自然选择的结果。事情未必会总是这样。病毒变异株的产生是随机事件，病毒本身既无恶意，也不会有善心。我们并不知道病毒是否导致过物种的灭亡，但历史上已经发过许多次烈性流行病大暴发导致人口剧减。而且，值得注意的是在地球生命进化史中从来没有一种中、大型动物能取得像人类这样的成功，今天人类用了10万年的时间已经遍布整个星球的每一个角落，他们自身不仅数量庞大，而且在进化过程中还大量灭绝或者极大大程度限制了其他物种的生存、分布和数量。现在地球几乎完全变成人类的星球。今天我们还获得了空前的流动性和高度密切的交流，而这种成功或许也有利于以人类为宿主的病毒的繁荣与活跃。我们说过病毒总是选择成功者，它们伴随着生命进化中的成功者，如影随形与之俱荣，他们总是能巧妙的利用那些成功者。
当然，病毒也为宿主带来了强大的自然选择的压力。在这方面蝙蝠比人类更加成功。冠状病毒的传播几乎都与蝙蝠有关。所以，蝙蝠值得谈一谈。
蝙蝠最早的化石是有着5000万年历史的食指伊神蝠。在进化过程中它们逐渐变得百毒不侵，蝙蝠可携带多种人畜共患病毒，自身几乎不发生严重病症。一方面的原因可能在于蝙蝠的免疫系统。比如，科学家发现蝙蝠的NF-κB家族转录因子c-REL受到正选择。NF-κB家族的基因不仅在机体免疫中发挥重要功能，还与DNA损伤修复有一定关系。蝙蝠似乎也不患肿瘤。另一方面可能也与它们的特殊的能量代谢功能有关。比如，蝙蝠体温波动幅度极大，静止时，基础代谢水平降到很低，客观上限制了病原体的复制；在飞行时，体温又可高达56摄氏度，这极大地激发了其免疫系统功得以消灭病毒。蝙蝠的寿命长达30至40年。这样的寿命就它们这样的大小体积简直就是妖精了，实验室小鼠的寿命也就是1至3年。不过，蝙蝠一生大部分时间都在睡觉。据不完全统计，栖息在列宁格勒附近的大耳蝠和北棕蝠在一生中活动的时间只占1/15-1/20，其余的时间都在睡眠。当环境温度达到16-28℃时，蝙蝠即处于深睡状态，睡眠的蝙蝠生理机能减慢，新陈代谢降低。这样的低水平的代谢有利于蝙蝠长寿。我们不知道蝙蝠睡眠时是否做梦。它们用声波了解世界，在梦里也应该是一个怪异的，我们无法想象的声波的世界。蝙蝠也会交谈。一些社交性的信号可以用来吸引配偶、保卫食物、召唤同类以及驱逐一些掠食蝙蝠的动物。这些信号通常采用很低的频率发出，有的时候人也可以听到，因此，这些声音可以传播很远。不过，这些都是另一个话题了。总之，蝙蝠阴错阳差成为连接鸟类和人的病毒的中间宿主，一个人类病毒的孵化器。
然而，人类的进化还采取这主动进化。（关于人类的自主进化可参阅我的《狗时代：工作的秘密》）我们不是单纯等待自然选择，我们还通过科学与病毒作战。如果艾滋病不是依靠科学发现了病毒，同样研究了解到了它的传播方式，然后研制出有效的药物，并找到有效的治疗方法，那么，它很可能给我们带来几乎灭顶之灾。不过，到目前为止我们对病毒仍然只能勉强打个平手。更重要的是我们只能等待着病毒的变化。想到这些，那些每天夜晚城市中飞行的蝙蝠看见让人心中毛骨悚然。
未来总是关于毁灭。
等待下一场相逢
是的，病毒遍布这个世界，从非洲的热带雨林到西伯利亚的冻土层，大海中有着难以计数的病毒，有估计每升海水中有1000亿颗病毒颗粒。大海是生命的摇篮，也是病毒的温床。只要有生命的地方就会有病毒。病毒和它们的宿主生活在它们自己的世界里，那些世界或许距离我们非常遥远。病毒在那里不息的无声的繁衍复制着，这种极其简单的神奇的小装置，它们有着几乎无穷的变形的能力，那些病毒产生的变化没有任何目的，但它们或许正在演绎着一个关于我们的故事，在那些黑暗的世界的黑暗世代中。直到有一天我们会以一种最不可思议的方式与它们相遇。
某一年非洲的一只蝙蝠体内的一种冠状病毒发生了突变，然后这些新的病毒开始在蝙蝠中间流行，这时它们已经具有了感染骆驼的能力，然后，终于有一只单峰骆驼被感染了。骆驼最早出现于新世纪的晚期，在1000万年前演化出单峰和双峰两种骆驼。单峰骆驼在公元前4000年的阿拉伯中部南部就已经被驯化，在公元前2000年传入了埃及和北非。这种骆驼只有一个很扁平的驼峰，它们的腿细长，极耐旱耐高温，是北非最重要的牲畜。每年由单峰骆驼组成的商队来往于北非和中东。在这个过程中感染的骆驼鼻腔分泌物中的病毒又感染了更多的骆驼。最后，越来越多的单峰骆驼都携带了这种病毒。到了2012年9月24日终于有第一个人感染上了这种对于人类全新的病毒，中东呼吸综合征冠状病毒，MERS-CoV。MERS-CoV是一种烈性的冠状病毒，感染后临床表现为急性呼吸道感染，肾功能衰竭，致死率极高。现在已经从中东扩散到去世界许多国家。
我们不知道下一次与一个全新的属于我们的病毒相遇是在什么时候在哪里，但当我们知道时，那一定是又一场灾难。它或者迅猛，或者缓慢，或者轻微，或者致命。一切我们都无法把握。我们和病毒一样都在等待着。在此期间我们各自漫游在自己的世界里，寻找着生殖的机会，然后把各自的基因繁衍传播下去。
直到有一天，我们和我们的病毒相遇。
然而，人类一直是在快速的自主进化着。我们是这颗蓝色星球上最不同寻常的生命。我们不是一只只小型的恐龙。我们心中携带着智慧，爱和同情。人类终究有一天会制造出战胜病毒的药物和疗法。那时，我们仍然不能摆脱病毒，但是它们将不再成为灾难。然而，即便如此，未来仍然将是一个永恒的关于毁灭的故事。
关于无知无觉的想象
如果，我们是一只380万年前的南方古猿，或者一个10万年前非洲的智人，或者，是生活在中国唐朝长安城中的一户寻常人家里，那么，今天我讲的这些我们就都一点也不会知道了。我们也不会知道2020年的这场惊天动地的新冠疫情。那些都是不存在的事情。
立
2020/03/02 写于2019新冠疫情风暴中。人类历史从来没有一场疫情对整个世界产生如此深刻、广泛和复杂的影响。我认为这场疫情是不可避免的。它源于疾病本身的性质，源于我们人类的无知和人性的缺陷，它包括人的自私、贪婪和冷漠。然而，战胜这场疫情将依靠我们生命的韧性，人类的科学和人性中的勇气与爱心。有太多的内容值得讨论，在赶写这篇文章时我精疲力尽，昨夜在满天星光的闪烁中，我最后一遍修改过文章时，已经累得浑身瘫软无力，不停的摇头太叹气。亲爱的朋友们，我要告诉你们，你们十分幸运，在别人面对病毒的威胁时，你们读到了这样的文字，这样的文字是在任何其他的地方都不会有的。是心血之作也。所以，我亲爱的朋友们，读完这样的一篇文章后，你们一定要爱立！请记住。爱将拯救世界，拯救立，也拯救你们自己。